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　　傳統生物材料在人體組織缺損修復中發揮了重要作用，但其主要作為惰性替換或填充物用于缺損組織形態和簡單力學功能的恢復。隨著經濟社會的發展，傳統生物材料已不能滿足臨床需求。通過賦予材料特定結構和生物功能，激發機體特異性反應，調動人體自我完善和康復功能，實現人體組織或器官的再生和重建，成為生物材料科學和產業發展的方向和前沿。

　　組織誘導性生物材料是20世紀90年代發現、21世紀初提出的新概念和新產品。中國工程院院士張興棟發現，通過材料組成和自身結構的優化設計，可以誘導組織再生，提出組織誘導性生物材料理論。張興棟院士提議的組織誘導性生物材料“可通過不外加任何活性因子或細胞的生物材料誘導組織再生”，于2018年全球生物材料定義共識會上經投票通過列入“21世紀生物材料定義”，打破了材料不能再生組織的教條。基于30多年的科學研究和產品開發，在此理論引領下，我國已成功開發出國際領先的骨誘導人工骨、膠原基軟骨修復基質等產品，并已逐步應用于臨床。今年3月，國家藥監局發布公告，將“組織誘導性植入器械”作為新添加的子目錄列入《醫療器械分類目錄》。

　　打破材料不能再生組織教條

　　1986年，國際定義共識會將生物材料定義為：“醫療器械中使用的旨在與生物系統相互作用的無生命材料。”2018年，國際定義共識會重新定義生物材料為：“一種設計成特定形態，通過與生命系統相互作用，能夠直接影響治療或診斷進程的材料。”根據新定義，生物材料是一類用于診斷、治療、修復和替代人體組織或器官，或增進其功能的一類高技術新材料，是醫療器械產業的基礎和重要組成部分，是保障人類健康的必需品。

　　迄今為止，生物材料的發展大體歷經了三個階段：生物惰性材料、生物活性材料和組織誘導性生物材料。

　　在最初定義中，生物材料僅作為一種惰性材料與生物系統相互作用，不發生或僅發生微弱化學反應，對受損組織和器官起簡單填充或物理支撐功能，如鈦、氧化鋁和聚乙烯等材料。但作為異物存在的生物惰性植入體，不僅會因磨損或腐蝕產生的顆粒和降解產物對宿主生理系統造成危害，其與宿主組織之間也難以形成緊密的結合，可影響植入體的長期穩定性和臨床修復效果。

　　20世紀70年代初，美國科學家Hench等人發現，生理環境中的生物玻璃與骨組織之間能夠通過碳化羥基磷灰石的快速形成，實現穩固的化學鍵合，從而引出生物活性的概念，即能夠引發界面特定反應，形成組織與材料間化學鍵合的特性。受此啟發，研究者們開始對生物材料進行活化處理，以促進其與組織間的相互作用，實現對缺損組織的更好修復。一系列生物活性材料（如生物活性玻璃、磷酸鈣基陶瓷等）被開發并作為填充物或者植入體活性涂層應用于臨床，取得了良好的修復效果，自此開始了生物材料從生物惰性到生物活性的發展。

　　“組織誘導性生物材料”概念源于生物材料的骨誘導性，是指材料不添加任何細胞或活性因子而誘導骨形成。早在1965年，美國科學家Urist就發現脫細胞的脫鈣骨基質（DBM）植入鼠和豬的肌肉后會形成骨組織；進一步的研究表明，DBM中的骨形態發生蛋白（BMP）發揮了關鍵作用。Urist將這種骨形成過程闡述為自誘導或骨誘導，即因物理化學作用或與其他組織接觸而引發的細胞向骨組織分化機制。隨后，美國科學家Wilson和Hench于1987年將“骨誘導”定義為“誘導成骨的過程”。盡管BMP的骨誘導性已經得到公認，但其相關理論并不能解釋一些人工合成生物材料的異位誘導成骨現象。如1960年，德國科學家Selye等人將一款玻璃管植入大鼠皮下60天后發現，其中有類似骨、軟骨和造血組織出現。隨后，英國科學家Winter等人在1969年報道了聚丙烯酸甲酯（Poly-HEMA）海綿在豬皮下的異位成骨現象，并指出成骨前鈣化可能是誘導成骨的關鍵。但自此之后，針對生物材料誘導成骨的研究卻鮮有報道。

　　20世紀90年代初期，我國科學家張興棟、南非科學家Ripamonti和日本科學家Yamasaki等先后報道了未負載任何因子或細胞的磷酸鈣陶瓷在狗和狒狒等多種動物體內的異位成骨現象，表明在不添加任何細胞和生長因子的情況下，生物材料也能夠誘導骨形成。此后，張興棟院士繼續帶領團隊深入研究，并提出骨誘導機理雛形，即材料通過自身組成、結構和表面特性的優化設計，植入體內后可募集體內間充質干細胞，富集和刺激細胞分泌骨誘導信號分子，刺激細胞內級聯基因表達，調控細胞沿成軟骨細胞系分化，在生物環境作用下逐步降解并轉變為細胞外骨基質，最后成骨。張興棟院士于2000年5月在第六次世界生物材料大會上主持生物材料骨誘導性的專題討論，使材料誘導骨形成的科學理論在國際上逐漸得到公認，引導該領域的研究方向。該團隊研發的骨誘導人工骨產品（骨誘導磷酸鈣生物陶瓷），于2003年獲得第三類醫療器械產品注冊證，此后廣泛應用于臨床。骨誘導生物材料相關研究作為我國自主研發的重大科學成果，獲得2007年度的國家自然科學獎二等獎。

　　骨誘導現象及機理的相關研究也為材料誘導其他組織的形成提供了重要指導作用。如荷蘭科學家Marijnissen等就曾在2002年的研究中發現，PLA復合藻酸鹽植入裸鼠皮下后，有小范圍的軟骨生成。張興棟院士團隊在2009年的研究中發現，將半透膜封裝的I型膠原水凝膠和間充質細胞復合物植入動物皮下4周至8周后，可觀察到軟骨組織形成，為材料誘導軟骨再生提供了有力證據。該團隊研究進一步證實，I型水凝膠可以體外誘導間充質干細胞沿成軟骨方向分化，具有再生軟骨的潛力。基于以上多年自主研發的成果，由張興棟院士團隊國際首創的膠原基軟骨修復基質產品在2021年通過國家藥監局創新醫療器械特別審查申請。

　　除了誘導骨及軟骨組織再生，北京航空航天大學李曉光教授團隊在2015年的研究發現，經神經營養素偶聯的殼聚糖能夠激活內源性中樞神經干細胞形成功能性神經網絡，恢復感覺和運動行為功能，并于2021年臨床修復了2厘米的脊髓段缺損，表明材料亦可誘導中樞神經再生。上海交通大學趙金忠團隊在同時期發現L-丙交酯/己內酯與纖維蛋白原的復合材料可誘導韌帶組織再生。

　　積極探索相關產品安全有效性評價方法

　　生物材料及其醫療器械產品關系到人的生命安全，其安全性和有效性必須通過科學證據予以確認。但目前，各類生物材料產品相關標準和檢驗評價方法均是通過體外試驗和短期體內試驗評價產品安全性和有效性，難以預測其長期生物相容性和有效性，特別是難以滿足人口老齡化和中青年創傷增加的臨床要求。因此，通過體外試驗和短期體內試驗評價產品長期生物相容性和有效性，成為近年來生物材料科學研究的重點。

　　組織誘導性生物材料的突出特點是可誘導損壞的組織或器官再生，實現永久修復。如何評價組織誘導性生物材料產品長期安全性和有效性是目前尚未有效解決的問題，特別是如何評價植入物是否具有組織誘導性及組織誘導作用是否生物安全，現在尚缺乏具有產品特性的科學表征參量及有效檢驗方法，只是沿用常規材料較長期的異位植入試驗來評價其是否具有組織誘導性，組織誘導性生物材料產品的長期生物安全性檢驗及評價方法則尚在研究中。因此，評價組織誘導性生物材料產品的安全性和有效性的科學研究，是發展組織誘導性生物材料的重點。

　　醫療器械監管科學是研究和開發用于評價醫療器械全生命周期安全、有效、質量和性能的新工具、新標準、新方法、新知識、新技術和新途徑的科學。作為創新醫療產品，組織誘導性生物材料及器械的監管科學研究是重點研究內容。

　　我國在組織誘導性生物材料產品的監管科學研究及其監管科學體系創建中取得了不少成果。例如，與組織再生性生物材料產品相關的研究項目分別被列入第一批和第二批中國藥品監管科學行動計劃；四川大學醫療器械監管科學研究院再生生物材料質量研究與控制重點實驗室于2021年2月獲國家藥監局批準成立；2021年4月，在國家藥監局、國家衛生健康委、工信部、科技部的共同支持下，國家藥監局醫療器械技術審評中心、中國信息通信研究院、中國生物技術發展中心、國家納米科學中心、中國生物材料學會等21家技術單位、科研院所、醫療機構、學術團體聯合成立了生物材料創新合作平臺。該平臺致力于建立生物材料與相關醫療器械深度融合的創新體系，推動生物材料領域科技成果轉化應用。依托此平臺，將有效促進相關監管科學研究和產品轉化。

　　此外，我國還開創了“組織誘導性植入器械”的分類二級子目錄，并正在創建系列組織誘導性生物材料產品相關國際、國家、行業及團體標準。其中包括已經立項并正在起草的再生膝關節軟骨的體內磁共振評價方法的ISO國際標準，已形成報批稿并在報批過程中的國家推薦標準“骨誘導磷酸鈣生物陶瓷”和已立項并正在起草的行業推薦標準“用于軟組織再生醫療器械的生物學評價與試驗”，以及多項正在準備中的組織誘導性生物材料及產品的團體標準。據悉，國家藥監局醫療器械技術審評中心正在計劃起草骨再生材料植入物注冊技術審查指導原則、I型膠原軟骨修復產品注冊技術審查指導原則和口腔引導組織再生膜產品等相關指導原則。

　　“十四五”國家重點研發計劃“診療裝備與生物醫用材料”專項中特設“監管科學研究”項目，以可實現組織再生修復為代表的“新型生物醫用材料及產品安全性和有效性評價研究”和“組織工程類醫療器械產品安全性有效性評價技術研究”分別被列入2021年和2022年發布的項目指南中。一系列監管科學項目的推進，將開發出系列新工具、標準、方法、技術和途徑，用于評價和確保以組織誘導性生物材料產品為代表的我國原創的新一代創新醫療產品的安全性。

　　由我國科學家發現并提出的組織誘導性生物材料及產品，通過賦予材料特定的結構和功能，充分調動人體自我修復能力，進而誘導缺損組織或器官的再生與修復，已成為當前生物材料科學與工程發展的方向和前沿。截至目前，已有骨、軟骨、神經、韌帶等系列組織誘導生物材料及產品被發現、研究和開發。同時，我國正在大力推動的醫療器械監管科學研究，將進一步促進組織誘導性生物材料及產品的轉化與臨床應用。

　　（四川大學醫療器械監管科學研究院供稿）

(責任編輯：譙英固)