根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》的相關規定，對已獲批的體外診斷試劑增加適用儀器的情況，注冊申請人可采取申請體外診斷試劑產品許可事項變更的方式進行注冊申報。有別于注冊申請，對適用儀器變更的情況，注冊申請人可在不改變產品設計及技術原理的前提下，進行對設計變更的驗證或確認，以更靈活地進行產品的研發和生產。

　　不斷探索新路徑

　　隨著已獲批體外診斷試劑增加適用儀器的情況日漸增多，我們本著科學審評的原則，并結合國際先進監管經驗，在實際工作中不斷探索新的審評方式。具體實施路徑是由制造商根據具體變更情形，從技術分析和風險管理兩個角度說明變化部分對產品安全性和有效性可能產生的影響。企業根據相應分析，選擇驗證或確認變化部分對產品安全性、有效性影響的研究方法，并制定研究方法的選擇依據及研究結果的驗收標準。在此基礎上，企業制定研究方案，開展對新的試劑盒和儀器組合的研究，并形成結論。

　　制造商可依據基于產品風險的評估，進行相應的設計變更驗證與確認，分析并評價新增加的適用儀器對產品說明書所聲稱的分析性能及臨床性能的影響。

　　分析性能包括對試劑盒性能以及試劑盒和儀器組合性能的評估驗證。前者包括準確度、檢測限、精密度、線性或溯源性等；后者包括攜帶或交叉污染、機載試劑和定標液穩定性、鉤狀效應等。

　　同時，企業應研究并確認新增加的適用儀器對體外診斷試劑臨床性能的影響，例如是否會改變預期適用人群的參考區間或陽性判斷值。另外，企業還應研究新增適用儀器對臨床適應證的影響，如在定性、半定量和定量結果判讀更改，樣本類型更改或靈敏度增加的情況下，評價診斷靈敏度和特異性、陽性符合率、陰性符合率和總符合率等關鍵臨床參數。

　　根據上述要求，企業對試劑盒和儀器組合進行評估驗證或確認研究，在結果顯示變更對產品的安全有效性不造成顯著影響，且不引發新的風險或不顯著改變現有風險時，注冊申請人即可以產品許可事項變更的形式進行注冊申報。

　　值得注意的是，當變更會影響到醫療決策的制定，即顯著改變產品的臨床性能時，制造商應基于對產品臨床使用過程中潛在風險的考慮，將變更后的試劑盒按新產品進行注冊申報。

　　FDA的“儀器替代家族政策”

　　對于類似情況，美國FDA于2003年發布了“儀器替代家族政策”，并于2017年進行了更新。該政策的適用范圍是已獲批的體外診斷試劑產品增加適用儀器的情況，適用前提是，適用儀器已上市或與已獲批的設備屬于同一儀器家族。所謂儀器家族是指具有相同的設計結構、電氣安全標準和電磁兼容性及功能的設備系列。

　　試劑和儀器可以是來自相同或不同廠家的產品。制造商應根據檢測試劑盒的質量體系要求來評估新試劑盒和儀器組合的性能，以確保所申報檢測系統具有可接受的性能。此外，試劑盒制造商負責確保經調整或更改的檢測系統能夠持續滿足設計驗收標準。

　　對于新試劑盒和儀器組合的性能方面的研究，及將已獲批的檢測系統性能轉移到新的檢測系統后的評價路徑，FDA發布了相關技術指南文件，并建議將研究結果納入PMA（上市前批準）的補充文件或510（k）（上市前通告）文件中，研究包括對定性檢測和定量檢測產品的轉移研究。其中，定性檢測應評估產品的診斷靈敏度、精密度，并使用臨床樣本進行比較研究；定量檢測應評估產品的分析靈敏度、精密度、線性范圍，并使用臨床樣本進行方法學比對研究。

　　若經過對試劑盒與儀器組合進行評估驗證或確認研究后的結果顯示，變更對產品的安全性和有效性不造成顯著影響，且不引發新的風險或不顯著改變現有風險時，制造商可考慮將檢測試劑盒應用于新的適用儀器，并按質量管理體系要求進行相應的文件記錄，或提交PMA補充文件申請。

　　根據FDA的規定，若發生下列情形之一，則制造商需提交新的510（k）或PMA申請。第一種情況是：體外診斷試劑的技術原理發生改變,具體包括反應原理（如雙抗原夾心法、雜交捕獲法）、檢測模式（如化學發光法、比濁法）、測量方法（如終點/速率、定性/定量）、信號處理方法、數據獲取和解讀方式、分析前處理步驟等的改變。第二種情況是：主要原材料或關鍵反應成分發生更換，包括抗原和抗體、酶和底物、結合物、信號標記物、固相載體、引物和探針、目標物分離（如核酸提取）組分的更換等。

　　（作者單位：國家藥品監管局醫療器械技術審評中心審評六部）

(責任編輯：何璇)