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　　藥械組合產(chǎn)品有其明顯的復(fù)雜性與特殊性，決定了其監(jiān)管的交叉性與嚴(yán)格性，由此也引發(fā)了質(zhì)量及安全事件發(fā)生的不確定性，警示我們要對(duì)其進(jìn)行科學(xué)監(jiān)管。保障醫(yī)藥產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定，是監(jiān)管部門監(jiān)管的基本目標(biāo)，也是社會(huì)對(duì)這類產(chǎn)品的基本要求，藥械組合產(chǎn)品也不例外。上市后的藥械組合產(chǎn)品是距離醫(yī)護(hù)人員、患者等使用方最近、最能直接反映產(chǎn)品實(shí)際問題的，是監(jiān)管科學(xué)研究應(yīng)該涉及的環(huán)節(jié)。

　　我國藥械組合產(chǎn)品上市后的監(jiān)管現(xiàn)狀

　　我國對(duì)藥械組合產(chǎn)品的屬性界定、審評(píng)審批等上市前監(jiān)管的相關(guān)規(guī)定已在逐漸完善，在藥械組合產(chǎn)品上市后應(yīng)該如何進(jìn)行監(jiān)管呢？按照我國現(xiàn)有法規(guī)制度，藥械組合產(chǎn)品經(jīng)過屬性界定并注冊(cè)完成之后，藥品為主的按照藥品管理，適用藥品的相關(guān)政策法規(guī)；醫(yī)療器械為主的按照第三類醫(yī)療器械管理，適用對(duì)應(yīng)的相關(guān)政策法規(guī)。上述規(guī)定標(biāo)明，我國在制定政策法規(guī)的過程中已經(jīng)有意對(duì)藥械組合類產(chǎn)品做出特別規(guī)定，但這些復(fù)雜的組合產(chǎn)品上市之后如果簡單而籠統(tǒng)地按照普通藥品或三類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，尚不能完全滿足監(jiān)管實(shí)踐及規(guī)范行政相對(duì)人行為的要求。

　　在我國，藥械組合產(chǎn)品作為一種特殊的醫(yī)療產(chǎn)品，其監(jiān)管可以有兩個(gè)現(xiàn)有思路供參考，一個(gè)是參照精神藥品、麻醉藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品等特殊管理藥品的監(jiān)管方式，制定相對(duì)獨(dú)立的特殊管理規(guī)定；另一個(gè)是參照中藥的監(jiān)管方式，只針對(duì)產(chǎn)品的某些特殊性制定相應(yīng)的監(jiān)管政策。

　　藥械組合產(chǎn)品在安全性方面的特殊性并沒有精神藥品等如此明顯且危險(xiǎn)，而且其本身也存在屬性界定問題，不像精神藥品等藥品屬性非常明確；另外，縱觀美、日、歐等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的監(jiān)管實(shí)踐，也多是采取了第二種思路。并且，我國目前對(duì)藥械組合產(chǎn)品的上市前監(jiān)管政策已經(jīng)趨向成熟，也是基本采用的第二種思路，因此，對(duì)于這類產(chǎn)品的上市后監(jiān)管，筆者建議傾向于第二種思路，即藥械有機(jī)協(xié)作、歸口統(tǒng)籌管理、增強(qiáng)監(jiān)管合力、提升監(jiān)管效能、注重風(fēng)險(xiǎn)管理、具體問題具體分析。

　　也就是說，延續(xù)我國目前的監(jiān)管方式，通過屬性界定，產(chǎn)品取得相應(yīng)藥品或醫(yī)療器械注冊(cè)證之后，便歸口到藥品或醫(yī)療器械的具體監(jiān)管部門進(jìn)行上市后監(jiān)管。但是，在具體的法規(guī)文件中要有針對(duì)藥械組合產(chǎn)品特殊性的條款，例如，在《藥品管理法》等專門法律，或是《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等具體規(guī)章中應(yīng)對(duì)以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品制定專門的條款，反之，以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品亦然。另外，要意識(shí)到其特殊性，注重在監(jiān)管過程中的藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管部門的科學(xué)協(xié)作以及產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理。

　　藥械組合產(chǎn)品上市后的安全監(jiān)管

　　引入特殊標(biāo)識(shí)制度。建議藥械組合產(chǎn)品相關(guān)的一切批準(zhǔn)文件（如批準(zhǔn)文號(hào)、GMP證書、生產(chǎn)許可證、經(jīng)營許可證等）、監(jiān)管相關(guān)文書等資料上均應(yīng)該有“藥械組合產(chǎn)品”的標(biāo)注，指示政府監(jiān)管與社會(huì)監(jiān)督的特殊性。而且借鑒非處方藥、外用藥、麻、精、毒、放、納入國家免疫規(guī)劃疫苗等等特殊醫(yī)藥產(chǎn)品的特殊標(biāo)識(shí)制度，建議為藥械組合產(chǎn)品設(shè)計(jì)專有標(biāo)識(shí)，并在公眾和使用單位能夠直接閱讀到的包裝、標(biāo)簽、說明書等資料上強(qiáng)制印刷，提示該類產(chǎn)品固有的復(fù)雜性，起到一定的安全警戒作用。

　　建立更加細(xì)化的不良反應(yīng)/事件報(bào)告監(jiān)測(cè)體系。我國的藥品、醫(yī)療器械均有相應(yīng)的不良反應(yīng)/事件報(bào)告和產(chǎn)品召回制度，且相對(duì)比較完善，只是各自有獨(dú)立的報(bào)告系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)方式，但藥械組合產(chǎn)品，由于其產(chǎn)品組成的復(fù)雜性，導(dǎo)致其產(chǎn)生不良反應(yīng)/事件的歸因比較復(fù)雜，具體報(bào)告程序也難以確定。

　　對(duì)此，日本有專門的文件予以指導(dǎo)，PMDA在2014年10月31日發(fā)布了《Q&AonAdverseDrugReactionandMalfunctionReportsofCombinationProducts》（《藥械組合產(chǎn)品不良反應(yīng)及故障報(bào)告答疑》），其中指出組合產(chǎn)品在使用中出現(xiàn)了危害健康的不良事件時(shí)，如果不能確定是藥品部分還是器械部分造成的，則應(yīng)由該組合產(chǎn)品的上市許可持有人同時(shí)報(bào)告藥品不良反應(yīng)和器械不良事件。如果以藥品為主的組合產(chǎn)品發(fā)生的不良事件確定是由器械部分引起的（例如針發(fā)生折斷），則只需要上報(bào)器械不良事件；境外發(fā)生的器械不良反應(yīng)也應(yīng)一并報(bào)告。如果不良事件是由藥品部分引起的，上報(bào)藥品名稱應(yīng)該包括其品牌名、非專利名稱及注冊(cè)名等。這種管理方式可供我國借鑒。

　　此外，還需要考慮的一點(diǎn)是，如果藥械組合產(chǎn)品本身的使用中并沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)/事件，但其中的藥品或器械的獨(dú)立形式產(chǎn)品（可能是其他企業(yè)生產(chǎn)的）被報(bào)告出現(xiàn)了不良反應(yīng)/事件，那么是否也應(yīng)該引起重視呢？可是，假如是器械為主的藥械組合產(chǎn)品中的藥品部分的某種劑型發(fā)現(xiàn)了不良反應(yīng)，而這種不良反應(yīng)只會(huì)出現(xiàn)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，那作為可能只熟悉醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的生產(chǎn)、經(jīng)營或使用單位必然會(huì)出現(xiàn)信息接受空白或遲緩。這樣，監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的信息不互通又可能會(huì)導(dǎo)致上述情況的報(bào)告不能及時(shí)反饋到藥械組合產(chǎn)品的生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位，從而引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議考慮將藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)和醫(yī)療器械不良事件報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行合并或共享。

　　制定專門的產(chǎn)品召回制度。目前，我國現(xiàn)有《藥品召回管理辦法》《醫(yī)療器械召回管理辦法》等成熟的藥品、醫(yī)療器械召回規(guī)章制度，藥械組合產(chǎn)品的召回根據(jù)其屬性分別適用，并與不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)制度緊密結(jié)合，是否可以制定專門的召回制度，尤其是屬于一級(jí)召回及責(zé)令召回情形的，配套比普通藥品或醫(yī)療器械更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和更嚴(yán)厲的罰則。同時(shí)，為保證召回制度的順利實(shí)施，需要充分對(duì)接產(chǎn)品信息化追溯制度及特殊標(biāo)識(shí)制度。

　　強(qiáng)制實(shí)施上市后臨床評(píng)價(jià)制度。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品這樣一種特殊的醫(yī)藥產(chǎn)品，尤其是以醫(yī)療器械為主的產(chǎn)品，除了在監(jiān)管過程中謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)其藥品部分的安全性之外，有必要對(duì)其上市后臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行強(qiáng)制性要求，這是風(fēng)險(xiǎn)防控的最直接方法，也是促進(jìn)組合產(chǎn)品不斷創(chuàng)新、加強(qiáng)產(chǎn)品更新?lián)Q代的重要手段。

　　因此，建議完善藥械組合產(chǎn)品的上市后臨床評(píng)價(jià)制度，配套大數(shù)據(jù)平臺(tái)，由臨床試驗(yàn)單位及產(chǎn)品使用單位進(jìn)行收集與分析，以醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人為主體上報(bào)。并且，可以直接將企業(yè)在這方面數(shù)據(jù)的完善程度與醫(yī)保及招標(biāo)工作相關(guān)聯(lián)，給予政策傾斜，督促企業(yè)發(fā)揮主動(dòng)性和積極性。

　　藥械組合產(chǎn)品上市后的質(zhì)量監(jiān)管

　　引入質(zhì)量計(jì)劃制度。過程控制，是實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理的有效手段。實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），一直是各國醫(yī)藥類產(chǎn)品質(zhì)量管理制度的有機(jī)組成部分，也是過程控制的典范。按照我國目前的法律體系，藥械組合產(chǎn)品上市后的生產(chǎn)應(yīng)該按照審批的屬性分別符合藥品或醫(yī)療器械GMP的要求。但是如果僅僅以界定后的屬性，就醫(yī)療器械或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范去進(jìn)行過程控制，恐怕難以實(shí)現(xiàn)全面控制。新版《藥品管理法》第四章第四十三條規(guī)定：“從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。”藥品生產(chǎn)活動(dòng)，包括原料藥的生產(chǎn)、加工。那么，器械為主的組合產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，藥品部分多數(shù)是購入原料藥之后通過特殊工藝加工使之與器械部分進(jìn)行融合的，是否也應(yīng)該受到藥品GMP的約束呢？這是一個(gè)值得商榷的問題。

　　組合產(chǎn)品特殊性較強(qiáng)，產(chǎn)品個(gè)性化明顯，制定專門的產(chǎn)品GMP規(guī)范來指導(dǎo)其生產(chǎn)過程的控制是不現(xiàn)實(shí)的，但可以考慮要求組合產(chǎn)品的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人在提交注冊(cè)文件時(shí)，同時(shí)提交質(zhì)量計(jì)劃以及在其屬性對(duì)應(yīng)的GMP框架下的個(gè)性化質(zhì)量管理體系文件，也為上市后監(jiān)管檢查工作儲(chǔ)備更加直接的參考資料。正如新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第十四條的規(guī)定，第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品備案和申請(qǐng)第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系文件。

　　對(duì)藥械組合產(chǎn)品尤其需要在開發(fā)過程中就形成個(gè)性化的質(zhì)量管理規(guī)范。

　　引入企業(yè)自律承諾制度。在相關(guān)制度文件尚不十分完善的大背景下，企業(yè)的自律顯得尤為重要。有必要引入企業(yè)自律承諾制度，即要求企業(yè)在藥械組合產(chǎn)品批準(zhǔn)上市之后，正式生產(chǎn)之前，根據(jù)自身產(chǎn)品的具體情況，自擬包括質(zhì)量管理制度在內(nèi)的企業(yè)自律承諾書，經(jīng)過相應(yīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)之后方可正式生產(chǎn)，允許在生產(chǎn)過程中對(duì)承諾書進(jìn)行進(jìn)一步修改和補(bǔ)充，但具體內(nèi)容要經(jīng)過相應(yīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)并備案。

　　（山東大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院、山東大學(xué)衛(wèi)生管理與政策研究中心供稿）

(責(zé)任編輯：何璇)