国产精品亚洲激情_日韩在线中文字_欧美性猛交xxxx免费看漫画_成人网在线免费观看

　　近年來，醫(yī)療器械產(chǎn)品功能日趨豐富，產(chǎn)品設(shè)計日趨復(fù)雜，對醫(yī)療器械法規(guī)和監(jiān)管的要求也越來越高。醫(yī)療器械的監(jiān)管主要包括上市前監(jiān)管和上市后監(jiān)管，全面覆蓋醫(yī)療器械全生命周期，包括研發(fā)、臨床試驗、注冊、市場準(zhǔn)入、銷售等流程。目前中國、美國、歐盟、日本等都建立了較為完善的醫(yī)療器械監(jiān)管體系，但也略有差異。針對近年來發(fā)展迅速的藥械組合產(chǎn)品，各國在法規(guī)和監(jiān)管方面也有一些特殊的要求。

　　美國：發(fā)布一系列指南文件

　　美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷（21 CFR part3.2）中明確給出了藥械組合產(chǎn)品（combination product）的定義——藥械組合產(chǎn)品是指由藥物和器械，生物制品和器械，藥物和生物制品，或由藥物、器械和生物制品組成的產(chǎn)品。

　　針對藥械組合產(chǎn)品，美國食品藥品管理局（FDA）頒布了一系列指南，如現(xiàn)有良好生產(chǎn)規(guī)范要求、新型組合產(chǎn)品的早期發(fā)展考慮、結(jié)合產(chǎn)品的上市后安全報告等。其中主要的指南文件如下：

　　其一，《行業(yè)和FDA職員指南：對組合產(chǎn)品的CGMP要求》（《Guidance for Industry and FDA Staff: Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products》）。該指南的核心是要求企業(yè)提供保證適宜設(shè)計、監(jiān)測、生產(chǎn)流程和工廠設(shè)備控制的系統(tǒng)，包括建立適宜的質(zhì)量管理體系，基于適宜的原材料建立生產(chǎn)和過程控制程序，開展產(chǎn)品質(zhì)量偏差的調(diào)查和分析等。藥品CGMP、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系法規(guī)（QSR 820）、生物制劑CGMP，以及細(xì)胞、組織制品（HCT/P）的良好操作規(guī)范對保證產(chǎn)品質(zhì)量提出了最低要求。對于藥械組合產(chǎn)品制造商而言，既需要滿足藥物CGMP的要求，也要滿足醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系法規(guī)的要求。

　　其二，《行業(yè)和FDA職員的組合產(chǎn)品的上市前路徑指導(dǎo)原則》（《Principles of

　　Premarket Pathways for Combination Products Guidance for Industry and FDA Staff》）。對于藥械組合產(chǎn)品而言，其藥物、器械、生物各成分仍需遵循各類別的法規(guī)要求。而組合產(chǎn)品又屬于獨立的類別，也有其特有的法規(guī)要求，其法規(guī)要求源于藥物、器械、生物的基本法規(guī)要求。因此，該指導(dǎo)原則規(guī)定，組合產(chǎn)品上市前對產(chǎn)品安全性與有效性的要求分別來源于其組分的要求。具體來說，對于器械主導(dǎo)的組合產(chǎn)品，依據(jù)其產(chǎn)品風(fēng)險分類有上市前批準(zhǔn)申請（PMA）、新產(chǎn)品分類請求（De Novo）和510（k）三種申報路徑；對于藥物主導(dǎo)的組合產(chǎn)品，有新藥申請（NDA）和簡易新藥申請（ANDA）兩種路徑。器械主導(dǎo)的產(chǎn)品由FDA醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH）進行主要評審，同時，對于藥物部分咨詢藥品評價研究中心（CDER）；而以藥物為主導(dǎo)的組合產(chǎn)品則由CDER承擔(dān)主要研究評價責(zé)任。

　　其三，《組合產(chǎn)品設(shè)計及開發(fā)中人因研究及相關(guān)臨床研究考慮》（《Human Factors

　　Studies and Related Clinical Study Considerations in Combination Product Design and Development》）。一般而言，人因研究用于評價產(chǎn)品的用戶界面。對于醫(yī)療器械而言，人因工程和可用性對于最大限度地確保使用中的安全性和有效性起到關(guān)鍵作用。作為風(fēng)險分析的一部分，器械制造商應(yīng)該識別和分析潛在的使用相關(guān)危害，包含相似產(chǎn)品報告的誤操作經(jīng)驗。對于藥物產(chǎn)品而言，減少使用相關(guān)危害的目標(biāo)體現(xiàn)在藥物配方的過程及數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量保證、藥物風(fēng)險管理活動和藥物質(zhì)量管理體系原則中。藥物開發(fā)的過程需要考慮用戶界面和因子，以減少用藥錯誤的發(fā)生。對于藥械組合產(chǎn)品而言，器械的設(shè)計控制要求和藥物開發(fā)預(yù)期均適用于組合產(chǎn)品。因此，評價組合產(chǎn)品時，如需要，應(yīng)在人因研究中評價產(chǎn)品用戶界面的設(shè)計，確保與使用相關(guān)的危害能被消除或降低，以減少不良事件和用藥錯誤的發(fā)生。

　　此外，F(xiàn)DA針對具體藥械組合產(chǎn)品，也會發(fā)布相關(guān)行業(yè)指南。例如，針對心血管藥物洗脫支架就發(fā)布了《血管內(nèi)支架及其輸送系統(tǒng)的非臨床工業(yè)測試和推薦標(biāo)識》和《冠脈藥物洗脫支架-非臨床及臨床研究》兩項行業(yè)指南。其中，《冠脈藥物洗脫支架-非臨床及臨床研究》簡單介紹了研究用器械豁免申請（IDE）和PMA申請的要求以及主文檔要求，明確藥物洗脫支架開發(fā)中支架、輸送系統(tǒng)、涂層、藥物等的考慮點，對工程評價、生物相容性、動物實驗、藥代動力學(xué)評價給出了指南性建議，簡要介紹制造過程要求，如滅菌、包裝、穩(wěn)定性試驗的要求等，并對藥械組合產(chǎn)品的臨床評估給出指南要求。

　　歐盟：向相關(guān)藥品管理部門咨詢

　　目前歐盟對于藥械組合產(chǎn)品并沒有明確定義。對于含藥醫(yī)療器械，根據(jù)歐盟《醫(yī)療器械指令》2007年修訂版（MDD），如果醫(yī)療器械中含有藥品，認(rèn)證機構(gòu)將根據(jù)有關(guān)規(guī)定就其中的藥品向產(chǎn)品生產(chǎn)國藥品管理部門進行咨詢，要求其依據(jù)歐盟關(guān)于藥品的指令65/65/EEC對該藥品安全性、質(zhì)量及有效性進行評審，主要包括藥品在器械中達(dá)到預(yù)期功能的作用機制、藥品成分的穩(wěn)定性及其發(fā)揮作用時潛在的風(fēng)險等。生產(chǎn)國藥品管理部門將評審意見反饋給認(rèn)證機構(gòu)后，認(rèn)證機構(gòu)會結(jié)合器械認(rèn)證情況對該產(chǎn)品進行總體評價，并將最終是否通過認(rèn)證的決定告知生產(chǎn)國藥品管理部門。另外，藥械組合產(chǎn)品的臨床評價需符合歐盟臨床評價指導(dǎo)原則MEDDEV 2.7.1.的要求；包含原料藥的質(zhì)量體系審核則需依據(jù)MDD的Article 11進行一致性評價。

　　在注冊審批方面，歐盟要求制造商在申報技術(shù)資料中聲明含藥醫(yī)療器械中所含藥物的作用，以及風(fēng)險評估的結(jié)果，提供藥物活性相關(guān)成分的信息，以及藥物和醫(yī)療器械組合的生產(chǎn)過程描述，包括初始原料、生產(chǎn)過程和最終產(chǎn)品檢測等。還需證明藥物在醫(yī)療器械有效期內(nèi)可保持其預(yù)期的功能，應(yīng)考慮到制造商推薦的儲存條件、潛在的與其他材料的相互作用、可能出現(xiàn)的降解等因素。非臨床評價需囊括藥效、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)研究等。

　　針對心血管藥械組合產(chǎn)品，歐盟也發(fā)布了具體標(biāo)準(zhǔn)《BS EN ISO 12417-1:2015》。該標(biāo)準(zhǔn)僅針對VDDCP產(chǎn)品，其定義為包含一種或多種活性藥物成分的血管內(nèi)醫(yī)療器械。此類產(chǎn)品應(yīng)用于腹動脈、下腔靜脈分支、頸動脈、冠脈、股動脈、腎臟等其他動脈或靜脈血管。從設(shè)計屬性而言，VDDCP產(chǎn)品既需要滿足器械部分的相關(guān)要求（如機械性能），又要滿足藥物性能的相關(guān)要求（藥物含量、藥物分布和藥物釋放等）。

　　日本：重視組合產(chǎn)品的屬性界定

　　日本的《組合產(chǎn)品申請審批規(guī)定》（《Handling of Marketing Application for Combination Products》）中將藥械組合產(chǎn)品定義為：已按獨立的藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品類別批準(zhǔn)上市，由其中兩種及以上的藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品組合而形成的產(chǎn)品，包括集合產(chǎn)品（Set products）和成套產(chǎn)品（Kit products）。集合產(chǎn)品是指構(gòu)成組合產(chǎn)品的藥品、醫(yī)療器械或細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品是可分離且可獨立上市的，厚生勞動省只接受具有臨床必要性的集合產(chǎn)品，所以在提交申請時需要指明其臨床必要性；成套產(chǎn)品是包括混合注射溶液所用的工具的產(chǎn)品組合。

　　日本醫(yī)療器械法規(guī)中對部分藥械組合產(chǎn)品的屬性界定進行了舉例，預(yù)充注射液、吸入劑等產(chǎn)品按藥品申報；藥物洗脫支架、涂層導(dǎo)管等按醫(yī)療器械申報。

　　在藥械組合產(chǎn)品的屬性界定方面，厚生勞動省規(guī)定組合產(chǎn)品的種類應(yīng)當(dāng)根據(jù)其主要功能與用途劃分為藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品；當(dāng)類別判斷產(chǎn)生爭議時，應(yīng)當(dāng)咨詢厚生勞動省的評價與注冊部門（Evaluation and Lisence Division）或藥品與食品安全局（PFSB）的醫(yī)療器械及細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品辦公室。組合產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其屬性界定結(jié)果，按單種藥品、醫(yī)療器械或細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品向相關(guān)部門遞交臨床試驗或上市申請。不同類別組合產(chǎn)品的生產(chǎn)者需要取得不同的執(zhí)照或?qū)徟J(rèn)證材料，并且按各自不同的標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)。例如，藥品類需要遵守GMP；醫(yī)療器械類與細(xì)胞組織工程學(xué)類產(chǎn)品需要遵從QMS（醫(yī)療器械與體外診斷藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)條例）。組合產(chǎn)品的不良反應(yīng)/事件及療效報告應(yīng)當(dāng)由臨床試驗申請人提交。組合產(chǎn)品的上市后監(jiān)測應(yīng)由該產(chǎn)品的上市許可持有人負(fù)責(zé)進行，并且需要根據(jù)組合產(chǎn)品的類別按不同申報程序進行。

　　以心血管藥物洗脫支架為例，厚生勞動省在器械評價以及藥物穩(wěn)定性驗證方面有具體的標(biāo)準(zhǔn)指南，如Handling of Approval Applications for Coronary Stents等，其中在藥物穩(wěn)定驗證方面也基本與國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）相關(guān)指南一致。

　　中國：開展科學(xué)高效的聯(lián)合審評

　　我國對醫(yī)療器械進行分類管理，按照風(fēng)險等級由低到高分為三類，并對產(chǎn)品實行上市前備案或?qū)徟灾贫取ａ槍λ幮到M合產(chǎn)品，以藥品作用為主的組合產(chǎn)品，申報藥品注冊，由國家藥監(jiān)局藥品審評中心牽頭審評；以醫(yī)療器械作用為主的組合產(chǎn)品（以下簡稱“含藥器械”），申報醫(yī)療器械注冊，由國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心牽頭審評。需要聯(lián)合審評的藥械組合產(chǎn)品，注冊申報資料中相應(yīng)部分由牽頭審評中心轉(zhuǎn)交協(xié)作審評中心同步進行審評。

　　根據(jù)2002年國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的《關(guān)于規(guī)范磁療和含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)督管理的通知》，含藥醫(yī)療器械被確定為第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，并規(guī)定申請該類產(chǎn)品注冊的企業(yè)應(yīng)提供該類產(chǎn)品含藥及不含藥的療效對比報告，且所含藥品應(yīng)取得藥品注冊證。

　　針對上市前注冊審批環(huán)節(jié)，2009年原國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布的《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》規(guī)定了含藥器械注冊申報資料中需增加的內(nèi)容，如：在技術(shù)報告中需明確含藥器械描述、藥物來源、質(zhì)量要求及相關(guān)信息，保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性；考慮到含藥器械中藥物載體材料直接與藥物接觸，載體材料質(zhì)量的變化直接影響產(chǎn)品的最終性能，需明確含藥器械中藥物載體的來源及質(zhì)量要求；生產(chǎn)者需在技術(shù)報告中提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理、藥代動力學(xué)等研究資料綜述和已上市藥物的臨床不良反應(yīng)綜述。

　　在生產(chǎn)和經(jīng)營監(jiān)管方面，國家藥品監(jiān)管部門頒布了一系列規(guī)章，如《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械經(jīng)營監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》等，明確了醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營中的監(jiān)督管理要求，以規(guī)范醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營行為，保證醫(yī)療器械安全、有效。

　　我國也有部分指導(dǎo)原則中包含了針對特定藥械組合產(chǎn)品的特殊要求，如《中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。針對涂層特性或藥物浸漬特性，該指導(dǎo)原則補充了特殊要求，如需列明涂層化學(xué)成分、純度和比例信息。若涂層中包含藥物，需提供藥物在生產(chǎn)國或我國的藥品注冊證并對藥物安全性進行研究。資料中應(yīng)包括藥物名稱、劑量、劑型信息；藥物與器械材料的兼容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物劑型、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對人體所產(chǎn)生的影響等。（作者/華南理工大學(xué)醫(yī)療器械研究檢驗中心技術(shù)顧問 樊鉑）

(責(zé)任編輯：)