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　　繼對醫(yī)療器械主文檔登記制度進(jìn)行初探后，按照國家藥監(jiān)局要求，醫(yī)療器械技術(shù)審評中心主文檔項(xiàng)目組繼續(xù)深入了解境內(nèi)外企業(yè)對醫(yī)療器械主文檔登記制度的需求及境外發(fā)達(dá)國家和地區(qū)主文檔制度的發(fā)展趨勢，預(yù)測我國醫(yī)療器械主文檔登記制度建立對行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管的影響，從不同角度對我國建立醫(yī)療器械主文檔登記制度的相關(guān)受益和風(fēng)險進(jìn)行了分析和評估。

　　一、主文檔登記制度建立對于行業(yè)發(fā)展的意義

　　我中心分別通過中國生物材料學(xué)會和中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會，向有代表性的醫(yī)療器械生產(chǎn)、研發(fā)企業(yè)及供應(yīng)商，以及相關(guān)專家學(xué)者征求了對主文檔登記制度行業(yè)需求和預(yù)期利弊的意見。收集到的反饋意見極大地肯定了主文檔對于醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展的積極作用，充分反映了業(yè)界對于建立該項(xiàng)制度的期盼。下面以醫(yī)療器械原材料主文檔的作用為例，結(jié)合反饋意見，對實(shí)施該制度后我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展將獲得的受益進(jìn)行分析：

　　（一）通過主文檔制度引導(dǎo)醫(yī)療器械采用質(zhì)量更可靠的原材料

　　對于醫(yī)療器械尤其是無源醫(yī)療器械來說，原材料的質(zhì)量是保證終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。由于社會分工的程度不斷提高，很少有企業(yè)從原材料的制造到終產(chǎn)品的生產(chǎn)全部包攬。如果企業(yè)自行制造原材料，需要在原材料的研發(fā)、生產(chǎn)、驗(yàn)證和評價方面投入大量工作，從而使得醫(yī)療器械成本激增導(dǎo)致市場競爭力的降低，因此目前絕大部分醫(yī)療器械企業(yè)原材料均為外購。但是，大的醫(yī)用原材料供應(yīng)商可能會因?yàn)榧夹g(shù)秘密等原因，一般不愿配合規(guī)模較小的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提供相關(guān)資料，從而造成合作不暢，而主文檔制度因?yàn)楸Ｗo(hù)了技術(shù)秘密，所以可以解決這個問題，從而消除初創(chuàng)型、小微醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與大的原材料供應(yīng)商之間的“隔閡”，使之較為順暢便利地采購到質(zhì)量可靠的醫(yī)用原材料，提高我國醫(yī)療器械的安全有效性和市場競爭力。

　　（二）通過主文檔制度進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)用原材料行業(yè)的發(fā)展

　　目前醫(yī)用原材料尤其是高附加值器械的原材料供應(yīng)商主要為境外企業(yè)。事實(shí)上，我國科研院所實(shí)驗(yàn)室中做出堪比甚至優(yōu)于境外大公司的材料并不鮮見，但是真正所面臨的難題是產(chǎn)業(yè)化。造成此種局面的原因，一方面是由于國內(nèi)的材料從實(shí)驗(yàn)室研究到產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵一步——質(zhì)量管理體系控制能力尚待提高，另一方面也是因?yàn)榧词怪圃斐鲑|(zhì)量過硬的原材料，也并不能迅速獲得廣泛認(rèn)可，即無法給予潛在采購者以足夠信心，從而保證企業(yè)可持續(xù)發(fā)展所必需的銷量規(guī)模。而主文檔制度的建立，恰恰在這兩點(diǎn)上都可以給原材料供應(yīng)商以支持：一方面，通過注冊申報，對于主文檔的審評也延伸到原材料供應(yīng)商的設(shè)計(jì)開發(fā)和質(zhì)量管理體系，這從一定程度上可以促進(jìn)原材料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步提高質(zhì)量控制和管理能力；另一方面，主文檔制度的建立為國產(chǎn)原材料的可信度也可以提供一個展現(xiàn)的平臺，讓更多的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)識到國產(chǎn)原材料的可用性和可靠性，從而為國產(chǎn)原材料企業(yè)的發(fā)展提供營養(yǎng)充足的土壤，提高其與境外原材料供應(yīng)商競爭的可能性。

　　（三）主文檔登記制度為醫(yī)療器械企業(yè)帶來便利

　　主文檔制度建立后，由于存在多個醫(yī)療器械申請人在不同產(chǎn)品上采用一份主文檔的情況，因此既可以避免企業(yè)的重復(fù)工作，也可以簡化器械的注冊申報，減輕企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)注冊的負(fù)擔(dān)。尤其是對于在已建立主文檔制度的國家和地區(qū)登記過或引用過主文檔的企業(yè)，可以做到在不同國家注冊申報工作間的無縫銜接。

　　此外，主文檔制度還可以幫助醫(yī)療器械注冊人識別主文檔內(nèi)容的更改，如外購原材料或外包工藝參數(shù)的變化，并評估這些變化對醫(yī)療器械的影響，以確定在質(zhì)量體系和注冊申報上是否采取相應(yīng)措施。這將提高醫(yī)療器械注冊人對醫(yī)療器械的風(fēng)險把控能力。相反，在沒有主文檔制度的情況下，醫(yī)療器械注冊人往往會因?yàn)槲丛谶@些變化的監(jiān)控上投入應(yīng)有的關(guān)注，或缺乏有效的制約措施，而使得供應(yīng)商或外包商忽視對醫(yī)療器械注冊人告知義務(wù)的履行，從而增加醫(yī)療器械的風(fēng)險。

　　二、主文檔登記制度建立對我國醫(yī)療器械監(jiān)管體系發(fā)展的意義

　　（一）能夠解決醫(yī)療器械注冊申報過程中的實(shí)際問題

　　目前，在實(shí)際審評中有遇到申請人因供應(yīng)商不配合而在注冊申報過程中無法提交注冊申報資料的情況。解決的出路主要有三種：一是申請人退而求其次采用其他資料間接進(jìn)行證明，比如醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)無法從原材料供應(yīng)商獲得來自的原材料的配方、添加劑或制備工藝信息，僅能采用化學(xué)分析手段獲知相關(guān)信息以評價其安全性，但任何化學(xué)分析方法都具有局限性，這種缺乏背景信息的化學(xué)分析終將無法做到對風(fēng)險的最大掌控；二是在注冊過程中不得已更換供應(yīng)商，而這往往面臨著醫(yī)療器械的重新評價，甚至導(dǎo)致產(chǎn)品的不予注冊、終止審查或自行撤銷；三是采取非正式的形式由供應(yīng)商直接將資料提交給審評機(jī)構(gòu)，此種方式由于無既定程序，個案需提交中心進(jìn)行研究討論，因此既影響工作效率，也無法推廣應(yīng)用，且不利于注冊過程的規(guī)范化。主文檔的需求不僅在無源植入產(chǎn)品中存在，而且在非植入器械、有源設(shè)備和體外診斷試劑中都普遍存在。因此，醫(yī)療器械主文檔制度的建立可以解決醫(yī)療器械注冊申報過程中的實(shí)際問題，使之規(guī)范化、便捷化。

　　（二）能夠提高審評審批效率，避免重復(fù)審評

　　建立主文檔制度后，當(dāng)多個申請人在不同產(chǎn)品上采用相同材料或工藝時，所引用的可能是同一份主文檔資料。當(dāng)該主文檔第一次被引用并關(guān)聯(lián)審評后，將會在系統(tǒng)中有所標(biāo)記。后續(xù)不同的審評員在審評引用該主文檔的產(chǎn)品時則會考慮其已經(jīng)審評的因素。當(dāng)然基于審評員對審評項(xiàng)目主體責(zé)任的落實(shí)，后續(xù)審評員仍然可以對主文檔資料再次審評，但由于經(jīng)過前次審評，主文檔的質(zhì)量已得到提升，這將極大提高審評效率。

　　（三）能夠從源頭抓起，提高對醫(yī)療器械風(fēng)險把控程度

　　醫(yī)療器械技術(shù)審評需要對醫(yī)療器械安全性和有效性的研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價，確保產(chǎn)品受益大于風(fēng)險。主文檔內(nèi)容可能涉及醫(yī)療器械的原材料、添加劑、部件、工藝的關(guān)鍵信息或與之相關(guān)的非臨床或臨床研究數(shù)據(jù)，對于系統(tǒng)評價產(chǎn)品尤其是高風(fēng)險、復(fù)雜產(chǎn)品的風(fēng)險受益比具有極其重要的作用。基于對醫(yī)療器械全生命周期的監(jiān)管原則，風(fēng)險越早發(fā)現(xiàn)則越有利；充分的上市前評價可為上市后持續(xù)有效的監(jiān)管提供有力保障。主文檔制度從醫(yī)療器械源頭進(jìn)行把控，提高了技術(shù)審評的精準(zhǔn)度，從而進(jìn)一步確保評價產(chǎn)品安全有效的全面性、合理性和充分性。

　　（四）能夠促進(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展

　　醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)旨在開發(fā)新的工具、標(biāo)準(zhǔn)和方法來進(jìn)一步評價醫(yī)療器械的安全、有效、質(zhì)量和性能，為監(jiān)管解決前沿性、交叉性、適應(yīng)性和靈活性問題。主文檔制度作為監(jiān)管科學(xué)涉及的一種新工具和方法，為醫(yī)療器械主要原材料、添加劑、關(guān)鍵元器件、特殊生產(chǎn)過程等極大影響醫(yī)療器械終產(chǎn)品質(zhì)量和性能的重要因素建立獨(dú)特的信息通道，也為今后建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫，以及進(jìn)一步搭建應(yīng)用更為廣泛的大數(shù)據(jù)平臺奠定基礎(chǔ)，更將對于醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)資源的集約化利用，以及核心生物材料、關(guān)鍵共性技術(shù)相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)發(fā)展具有極其重要的戰(zhàn)略意義。

　　三、主文檔登記制度建立對我國國際化進(jìn)程的意義

　　（一）主文檔登記制度符合國際通行做法和發(fā)展趨勢

　　美國FDA從1997年起建立了專門用于醫(yī)療器械的主文檔制度，相關(guān)指導(dǎo)性文件從發(fā)布至今基本沒有變化，該制度的實(shí)施和應(yīng)用情況保持平穩(wěn)。日本厚生省從2000年起建立了醫(yī)療器械原材料主文檔制度，后與藥品主文檔制度合并，最近的變化趨勢是擴(kuò)大了所應(yīng)用的醫(yī)療器械原材料范圍，以鼓勵企業(yè)充分利用該制度。歐盟EMEA針對藥品建立了主文檔制度，雖然對于醫(yī)療器械主文檔沒有相應(yīng)規(guī)定，但在醫(yī)療器械的審評中也有類似做法。從以上發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)來看，采用主文檔的方式輔助醫(yī)療器械的注冊管理，是一種普遍的做法。

　　（二）主文檔登記制度順應(yīng)我國經(jīng)濟(jì)全球化潮流

　　全球化是當(dāng)今國際經(jīng)濟(jì)發(fā)展的基本趨勢，我國的國際貿(mào)易和國際合作目前也達(dá)到前所未有的規(guī)模，今后也必將更深入、更廣泛地參與國際分工、國際競爭和國際交換。對我國來說，想要進(jìn)一步融入經(jīng)濟(jì)全球化進(jìn)程，那么重視貿(mào)易規(guī)則，尊重知識產(chǎn)權(quán)，保護(hù)商業(yè)秘密就是非常重要的一環(huán)。例如我國同美國于2020年1月15日簽訂的《中美經(jīng)濟(jì)貿(mào)易協(xié)議》第一章第三節(jié)“關(guān)于藥品的相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)”中就明確提出“為促進(jìn)中美雙方在醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新與合作，更好滿足患者需要，雙方應(yīng)為藥品相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)，包括專利以及為滿足上市審批條件而提交的未經(jīng)披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)，提供有效保護(hù)和執(zhí)法”，而主文檔制度正是為這些未經(jīng)披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)提供了有效保護(hù)，這充分顯示了該項(xiàng)制度的建立在我國經(jīng)濟(jì)全球化進(jìn)程中將要起到的重要作用。

　　四、主文檔登記制度實(shí)施的風(fēng)險分析

　　任何新的制度的實(shí)施都可能面臨風(fēng)險。通過向兩學(xué)會征求意見，也征集到相關(guān)企業(yè)和專家對該制度實(shí)施后的一些擔(dān)心，下面對其逐一進(jìn)行分析論述：

　　（一）主文檔制度是否會影響醫(yī)療器械監(jiān)管范圍和責(zé)任主體

　　主文檔登記制度并非行政許可事項(xiàng)，僅是醫(yī)療器械注冊管理中的一項(xiàng)措施，是一種提交資料的方式改變。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）第六條規(guī)定：醫(yī)療器械注冊人、備案人以自己名義把產(chǎn)品推向市場，對產(chǎn)品負(fù)法律責(zé)任。醫(yī)療器械主文檔登記制度的實(shí)施將不會改變此項(xiàng)規(guī)定，擬上市的醫(yī)療器械終產(chǎn)品的安全性、有效性，仍然由醫(yī)療器械注冊人負(fù)責(zé)。因此，醫(yī)療器械監(jiān)管對象仍然是醫(yī)療器械注冊人，而不是主文檔所有者。關(guān)于責(zé)任主體，為避免引起誤會，我們會在擬發(fā)布的主文檔制度相關(guān)公告中進(jìn)一步進(jìn)行明確。

　　關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系核查是否涉及主文檔所有者的問題，雖然美國FDA在其醫(yī)療器械主文檔指導(dǎo)原則中提及可能會到主文檔所有者進(jìn)行GMP核查，但實(shí)際上這種核查開展與否同主文檔制度建立與否并不相關(guān)。因?yàn)獒t(yī)療器械的質(zhì)量管理體系必然將外購原材料、外購部件、外包服務(wù)等均納入管理。體系核查是檢查為保證產(chǎn)品滿足要求而在體系中形成的管理過程是否全面、合理、規(guī)范，體系運(yùn)行是否有效。因此，是否有必要對供應(yīng)商進(jìn)行延伸核查是基于醫(yī)療器械體系對該供應(yīng)商體系的依賴程度，而與該供應(yīng)商是否成為主文檔所有者沒有直接關(guān)系。

　　（二）主文檔制度是否導(dǎo)致醫(yī)療器械申請人降低風(fēng)險把控能力和減輕責(zé)任

　　醫(yī)療器械申請人不能以不了解主文檔內(nèi)容為由推脫主體責(zé)任，但可以依據(jù)與主文檔所有人之間的合同進(jìn)行追責(zé)。雖然由于保密原因，主文檔所有者可以不向醫(yī)療器械申請人透露技術(shù)細(xì)節(jié)，但由于醫(yī)療器械申請人仍以責(zé)任主體的角色管理自己的供應(yīng)商，因此將會采用對供應(yīng)商或外包服務(wù)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)、設(shè)置入廠標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)等方式保證供應(yīng)品或外包服務(wù)質(zhì)量的穩(wěn)定，從而保證醫(yī)療器械質(zhì)量的穩(wěn)定，并不會因?yàn)橹魑臋n制度的實(shí)施而放松對產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

　　（三）主文檔制度是否會導(dǎo)致供應(yīng)商推卸本該承擔(dān)的責(zé)任

　　有企業(yè)提出，該制度建立后可能會造成某些供應(yīng)商聲稱已在系統(tǒng)登記了主文檔而推卸其本應(yīng)履行的責(zé)任（如提供醫(yī)療器械申報資料中明確要求提交的資料），從而導(dǎo)致延長醫(yī)療器械注冊申請人注冊時間。但是，主文檔制度是為保護(hù)技術(shù)秘密而制定，如果資料內(nèi)容不包含技術(shù)秘密則不符合主文檔登記的要求。因此對于不屬于技術(shù)秘密的資料，醫(yī)療器械申請人仍可以向供應(yīng)商要求索取，并不存在供應(yīng)商聲稱已在系統(tǒng)登記了主文檔而推卸其本應(yīng)履行的責(zé)任問題。

　　（四）主文檔制度是否會增加泄露技術(shù)秘密的風(fēng)險

　　主文檔資料實(shí)質(zhì)上屬于醫(yī)療器械注冊申報資料的一部分，只不過這部分由主文檔所有者直接提交，而不是由醫(yī)療器械申請人提交。因此，對于醫(yī)療器械注冊申報資料的保密原則、保密措施等均適用于主文檔資料，所以并不會由于實(shí)施了主文檔制度而增加泄露技術(shù)秘密的風(fēng)險。反之，如果沒有主文檔制度，供應(yīng)商又不愿意將資料通過醫(yī)療器械申請人提交，而是采取諸如直接提交給審評機(jī)構(gòu)等非正式方式提交資料，則技術(shù)秘密泄露的風(fēng)險反而更高。

　　（五）主文檔制度是否會助長原材料供應(yīng)商形成壟斷

　　有企業(yè)提出，主文檔制度可能會造成某些技術(shù)長期僅掌握在極少數(shù)企業(yè)的手中不對外公開，可能會抑制行業(yè)整體發(fā)展，如果體現(xiàn)在價格壟斷上，可能會對降低國民的用械成本形成阻礙，特別是對于境內(nèi)和境外先進(jìn)水平差距較大的技術(shù)（如人工關(guān)節(jié)用陶瓷球頭、高交聯(lián)超高分子量聚乙烯XLPE以及脊柱融合器用聚醚醚酮PEEK等）。事實(shí)上，關(guān)于醫(yī)用原材料被大公司壟斷的情況早在主文檔制度出現(xiàn)之前就已存在，是由于社會分工、規(guī)模效應(yīng)和技術(shù)壁壘等因素形成的，并不會因?yàn)榻⒒虿唤⒅魑臋n制度而助長或打破壟斷。相反，由于主文檔制度建立了一個相對平等、開放的平臺，其實(shí)是更加有利于公司間的公平競爭。

　　（六）主文檔制度是否會增加注冊申報的不確定性

　　有企業(yè)提出，該制度的實(shí)施可能會因?yàn)獒t(yī)療器械申請人無法在申報前獲知審評對主文檔的認(rèn)可程度，也不能自行評估這類文檔的充分性，從而對申請人的注冊申請帶來不利影響；另外，很多原材料和配件供應(yīng)商可能缺乏熟悉醫(yī)療器械法規(guī)的相關(guān)人員，因此會造成申報資料時間延長，影響醫(yī)療器械注冊申請人注冊進(jìn)度。其實(shí)，主文檔是注冊申報資料的一部分，注冊申報的不確定性并不是主文檔這種形式帶來的，而是主文檔內(nèi)容包含的研究工作的充分性、合理性、規(guī)范性所決定的。對于涉及外購原材料或配件的專業(yè)知識，供應(yīng)商顯然會比醫(yī)療器械注冊人有更深入的理解和認(rèn)識，因此由供應(yīng)商直接提交資料反而更有技術(shù)優(yōu)勢。

　　綜上所述，主文檔登記制度雖然僅僅是一種提交注冊申報資料方式的改變或補(bǔ)充，但其對我國醫(yī)療器械行業(yè)及監(jiān)管體系的發(fā)展影響深遠(yuǎn)。首先，該制度的建立符合我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展需要，能夠引導(dǎo)我國醫(yī)療器械采用質(zhì)量更可靠的原材料，促進(jìn)國產(chǎn)醫(yī)用原材料的發(fā)展，為醫(yī)療器械企業(yè)帶來便利，減少負(fù)擔(dān)；其次，該制度的采用符合我國醫(yī)療器械監(jiān)管體系發(fā)展的需要，能夠解決注冊申報過程中的實(shí)際問題，提高審評效率、審評質(zhì)量和對醫(yī)療器械風(fēng)險把控程度，促進(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展；而且，該制度的引入符合我國國際化進(jìn)程的需要，符合國際通行做法和發(fā)展趨勢，順應(yīng)我國經(jīng)濟(jì)全球化潮流；同時該制度的實(shí)施并不會影響目前我國醫(yī)療器械監(jiān)管的范圍和責(zé)任主體，引發(fā)額外風(fēng)險的概率較低。因此，建立醫(yī)療器械主文檔制度對于我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管體系發(fā)展均是受益大于風(fēng)險，且具有重要的意義和遠(yuǎn)期價值。（作者單位：國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心）

相關(guān)鏈接：我國醫(yī)療器械主文檔制度初探

(責(zé)任編輯：張可欣)