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在糖尿病治療領(lǐng)域，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）正上演“華麗蛻變”——在降糖的同時(shí)，還顯示出良好的心血管和腎臟安全性。GLP-1RA通過發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)血管、修復(fù)腎臟、控制體重的作用，實(shí)現(xiàn)糖尿病治療從“單點(diǎn)控糖”到“代謝綜合管理”的跨越，為患者勾勒全新健康藍(lán)圖。

分型適配多維調(diào)節(jié)代謝

GLP-1RA是個(gè)“家族軍團(tuán)”，按照分子結(jié)構(gòu)、作用時(shí)長(zhǎng)可分為不同類別。短效制劑以艾塞那肽、利拉魯肽等為代表，需要每日注射，其中利拉魯肽具有保護(hù)心臟作用，是2型糖尿病合并心血管疾病患者的經(jīng)典選擇。長(zhǎng)效周制劑以司美格魯肽、度拉糖肽等為代表，需要每周注射，這兩種藥物憑借“每周注射1次的便利性+兼顧心腎的保護(hù)作用”，成為2型糖尿病合并慢性腎病或心血管疾病患者長(zhǎng)期治療的新選擇。這些藥物推動(dòng)GLP-1RA從“降糖藥”進(jìn)階為“代謝健康全能管家”。

調(diào)節(jié)血糖?GLP-1RA在血糖升高時(shí)促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，適用于餐后血糖波動(dòng)大的患者，可安全高效降低血糖。

保護(hù)心臟?LEADER研究證實(shí)，用利拉魯肽者，心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。利拉魯肽因具有溫和的血糖調(diào)節(jié)特性和心血管保護(hù)作用，能幫助患者減少因血糖波動(dòng)引起的心肌損傷，適用于2型糖尿病合并冠心病/心衰患者。

保護(hù)腎臟?度拉糖肽可改善腎臟血流，減輕炎癥損傷，延緩腎病進(jìn)展。REWIND研究顯示，用度拉糖肽者，腎病惡化風(fēng)險(xiǎn)降低、尿蛋白顯著減少。司美格魯肽可降低2型糖尿病合并慢性腎病成人患者因心血管疾病而惡化、腎衰竭（終末期腎病）和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

控制體重?GLP-1RA可向大腦傳遞飽腹信號(hào)，同時(shí)延緩胃排空，雙路徑控制體重。

靶點(diǎn)進(jìn)階強(qiáng)效改善代謝

基于GLP-1通路的靶點(diǎn)升級(jí)，雙靶點(diǎn)藥物替爾泊肽誕生。替爾泊肽可激活胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體，GLP-1通路延續(xù)代謝獲益，GIP受體促脂肪燃燒、強(qiáng)力抑食，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”協(xié)同。該藥適用于傳統(tǒng)GLP-1RA療效不佳、體重指數(shù)（BMI）≥35kg/m2的重度肥胖糖尿病患者或需要快速改善代謝狀態(tài)人群。但該藥可能引起胃腸道反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)遵循“2.5mg/周起始，每4周遞增”劑量策略。三靶點(diǎn)藥物瑞他魯肽，在雙靶點(diǎn)基礎(chǔ)上增加胰高血糖素受體（GCGR），形成三重調(diào)控機(jī)制。GCGR作用于肝臟，促進(jìn)肝臟糖原分解和糖異生，減少甘油三酯合成，減少肝臟脂肪沉積，直擊脂肪肝病理核心。但目前該藥尚處于研發(fā)階段。

總之，基礎(chǔ)版GLP-1RA（利拉魯肽、司美格魯肽等）是糖尿病合并心腎疾病患者的首選，護(hù)心保腎證據(jù)扎實(shí)，安全性較高。升級(jí)版GLP-1RA（替爾泊肽）憑借降糖減重優(yōu)勢(shì)，成為傳統(tǒng)治療失敗或重度肥胖人群的“進(jìn)階之選”。瑞他魯肽瞄準(zhǔn)復(fù)雜代謝性疾病，待上市后可能為患者提供更多選擇。需要注意的是，臨床使用時(shí)應(yīng)避免盲目追“新”，傳統(tǒng)GLP-1RA仍是有糖尿病合并癥患者的基礎(chǔ)選擇，替爾泊肽比較適合有特定需求人群。從單靶點(diǎn)到三靶點(diǎn)的進(jìn)化，本質(zhì)是更精準(zhǔn)地修復(fù)人體代謝網(wǎng)絡(luò)，為糖尿病患者提供更多選擇。

安全護(hù)航遵循用藥原則

GLP-1RA雖好，使用時(shí)也應(yīng)遵循安全用藥原則，關(guān)注藥物不良反應(yīng)、禁忌證和藥物相互作用等。

使用GLP-1RA應(yīng)遵循“漸進(jìn)+規(guī)范”原則，嚴(yán)格遵醫(yī)囑使用。如果患者使用GLP-1RA后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，患者可以含姜片或服用維生素B6；如果患者身體不適持續(xù)2周或頻繁嘔吐，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，遵醫(yī)囑減量或停藥處理。如果患者使用司美格魯肽治療效果不佳（空腹血糖>7mmol/L或減重<5%），可換用替爾泊肽。換用替爾泊肽無須間隔，停用司美格魯肽后次日即可使用替爾泊肽。另外，患者應(yīng)在腹部、大腿、上臂部位輪換進(jìn)行注射操作，避免局部脂肪增生，保障藥物吸收。

部分特殊人群不能使用GLP-1RA。有甲狀腺髓樣癌病史/家族史患者、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者及孕婦、哺乳期女性，嚴(yán)格禁用GLP-1RA。有胰腺炎病史患者在用藥期間，若出現(xiàn)腹痛放射至背部、血淀粉酶升高3倍以上，應(yīng)立即停藥；胃輕癱患者應(yīng)避免使用替爾泊肽；腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)腎功能分級(jí)合理用藥。因此，患者在用藥前應(yīng)檢查甲狀腺B超、腎功能等；用藥期間監(jiān)測(cè)體重、血糖、血壓、心率；用藥后每3個(gè)月查糖化血紅蛋白、血脂，每年評(píng)估腎功能；另外，需要每6個(gè)月檢查1次甲狀腺功能，尤其是有甲狀腺疾病家族史者，警惕甲狀腺結(jié)節(jié)變化。

使用GLP-1RA還需要注意藥物相互作用。GLP-1RA可增強(qiáng)華法林抗凝作用，患者使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。其他口服藥物的服用時(shí)間與替爾泊肽的注射時(shí)間應(yīng)間隔1小時(shí)，以免胃排空延遲而影響藥物吸收。

從單靶點(diǎn)守護(hù)到多靶點(diǎn)突破，GLP-1RA為糖尿病治療打開新窗口。但無論選擇哪種藥物，安全用藥的核心原則始終不變：選對(duì)藥（根據(jù)身體狀況選擇合適藥物，不盲目追求“最新最強(qiáng)”）、用對(duì)量（遵循劑量遞增規(guī)則，給身體適應(yīng)時(shí)間）、守住線（關(guān)注藥物不良反應(yīng)，定期監(jiān)測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)）。

（作者單位：西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院）

(責(zé)任編輯：曲雪潔)