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近日，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強研究組與中國科學院生物物理研究所孫飛研究組和澳大利亞莫納什大學Denise Wootten研究組合作，在G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）結構與功能研究領域取得又一突破性進展：解析了人源胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR）分別與激活型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）結合的復合物三維結構，這是首次測定一種GPCR與不同類型G蛋白結合的復合物結構，闡明了受體與不同G蛋白的精細結合模式，并揭示了GPCR對G蛋白的選擇性機制，為深入認識GPCR的細胞信號轉導機理提供了重要依據。相關研究論文于北京時間3月20日以長文（Research Article）形式發表在國際學術期刊《科學》（Science）上。

GPCR在細胞信號轉導中發揮重要作用，與人類疾病密切相關，是最大的藥物靶標蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。GPCR發揮的生理功能在很大程度上由其所激活的細胞內效應蛋白（G蛋白等）決定。根據其介導的下游信號通路，G蛋白可分為Gs、Gi、Go和Gq等類型，其中，Gs和Gi被GPCR活化后，分別激活和抑制腺苷酸環化酶，產生相反的生物學效應。研究表明，不同GPCR可選擇性激活一種或多種G蛋白，但一種GPCR如何識別不同類型的G蛋白一直未被清晰闡明，制約了對于G蛋白選擇調控機制的深入理解。

最近，上海藥物所研究員吳蓓麗和趙強聯合研究團隊及國內外合作者，通過多學科緊密合作，利用單顆粒冷凍電鏡技術，成功測定了胰高血糖素受體GCGR與其天然配體胰高血糖素以及Gs或Gi結合的兩個復合物結構。GCGR屬于B類GPCR家族，對于維持人體血糖穩態發揮關鍵作用，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點。GCGR主要通過激活Gs蛋白行使其功能，但越來越多的研究表明，該受體也可與Gi和Gq等其他類型的G蛋白作用，產生不同的生物學效應，體現了GPCR信號轉導過程的復雜性和多樣性。

2017年以來，上海藥物所研究團隊合作陸續解析了GCGR全長蛋白分別與小分子抑制劑和多肽激動劑結合的復合物晶體結構，極大地促進了對B類GPCR信號識別和調控機制的認識。此次，該科研團隊乘勢而為，進一步測定了GCGR與不同效應蛋白復合物的三維結構，對于全面闡釋該受體蛋白的信號轉導機制具有重要意義。

基于以往的GPCR結構研究，人們普遍認為GPCR通過調節第六跨膜螺旋（TM6）向外遷移的幅度改變其G蛋白結合口袋的大小，實現與不同類型G蛋白的結合。與這一傳統認知不同，GCGR-Gs和GCGR-Gi復合物結構顯示，GCGR以一個相似的G蛋白結合口袋與這兩種功能相反的G蛋白結合。與已經解析的A類GPCR與G蛋白的復合物結構相比，GCGR的G蛋白結合口袋開口更大，不僅可以滿足體積較大的Gs蛋白的結合，而且能夠容納體積較小的Gi蛋白，這種利用相似結合口袋識別不同G蛋白的分子機制可大大提高GPCR激活多條下游信號通路的效率。這一發現極大地深化了人們對GPCR信號轉導機制的認識。

雖然與Gs和Gi結合時，GCGR形成的G蛋白結合口袋大小相似，但其與兩種G蛋白的相互作用模式差異巨大。GCGR與Gs相互作用界面的面積是其與Gi作用界面的兩倍，使得該受體與Gs的親合力高于Gi，這為GCGR主要通過Gs進行信號轉導提供了結構基礎。此外，研究發現，在這兩個復合物結構中，受體分子胞內側環區（Intracellular loop，ICL）存在較大的構象差異，三個胞內環（ICL1-3）在與不同G蛋白結合時發揮著不同的作用。其中，第二胞內環（ICL2）的構象差異最為顯著，該區域與Gs緊密結合；而受體與Gi結合時，ICL2向受體一側偏移，僅與Gi形成微弱的相互作用。

該合作攻關團隊綜合利用氨基酸突變、G蛋白激活和細胞信號轉導等研究手段，針對GCGR與G蛋白作用界面上的數十個關鍵氨基酸進行檢測，研究它們對Gs和Gi活化的影響。實驗結果表明，GCGR的ICL2和第七跨膜螺旋與第八螺旋之間的連接區域對于識別Gs蛋白發揮關鍵作用，而受體的另外兩個胞內環（ICL1和ICL3）和G蛋白結合口袋內的疏水氨基酸則對于結合Gi蛋白至關重要。這是首次在一種GPCR分子中明確不同類型G蛋白的識別關鍵區域，對于深入研究G蛋白的選擇性調控機制意義重大。此外，這些發現為偏向性配體藥物的設計提供了重要依據：通過選擇性抑制其中一種效應蛋白的活化，有效降低藥物副作用，將推動抗2型糖尿病藥物的研發。

該研究論文的第一作者是上海藥物所博士喬安娜和韓碩、生物物理所研究生李新美、復旦大學藥學院研究生李志鑫和澳大利亞莫納什大學博士趙佩珅；該項目的主要合作者還包括莫納什大學教授Patrick M. Sexton、上海藥物所研究員王明偉、楊德華以及丹麥諾和諾德公司博士Steffen Reedtz-Runge等。該研究得到科技部、國家自然科學基金委員會、中科院、上海市科學與技術發展基金和澳大利亞國家健康與醫學研究委員會等的資助。

論文鏈接

胰高血糖素受體GCGR的三維結構示意圖。GCGR參與調節人體內血糖穩態，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點。圖中左上角GCGR的三維結構以藍色飄帶圖顯示，GCGR的天然配體胰高血糖素以紅色飄帶顯示；圖下方為與GCGR結合的兩種G蛋白，以表面圖顯示，其中，Gs蛋白的三個亞基分別用橙色、灰色和藍色顯示，Gi蛋白的三個亞基分別用紅色、灰色和藍色顯示。（圖片由中科院上海藥物所吳蓓麗研究組提供）

(責任編輯：劉思慧)