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　　真實世界數據（Real-World Data，RWD）是患者使用醫療器械安全性及有效性的重要證據來源之一。臨床試驗在發現罕見事件方面存在固有的局限性，通常情況下，醫療器械臨床試驗缺乏普遍性，無法完全獲取使用醫療器械人群的有效和安全狀況，對真實世界數據的分析，如醫院信息系統數據、醫保支付數據、疾病登記數據、公共衛生監測數據，已經變得更加普遍。本文主要對美國FDA醫療器械真實世界數據政策法規、具體應用實踐與監管決策進行研究，為我國醫療器械真實性研究提出相關建議。

　　FDA真實世界研究政策法規概述

　　2016年12月，美國國會簽署《21世紀治愈法》（The 21st Century Cures Act of 2016，以下簡稱《治愈法》），該法案的目標之一是使臨床試驗“現代化”，包括安全性和有效性數據的積累和分析方法。臨床試驗“現代化”將通過FDA制定的醫療產品的新政策來實現。2017年7月，FDA頒布《采用真實世界證據支持醫療器械的法規決策》草案，該草案被認為是FDA對真實世界證據用于醫療器械法規決策的表態。2018年12月6日，FDA啟動了一項新計劃，即真實世界證據（Real-World Evidence，RWE）計劃，以促進RWE的使用，并作為藥物和醫療器械監管決策過程的一部分。

　　RWD是指從各種來源定期收集涉及患者健康狀況的醫療服務有關的數據，包括來自醫院信息系統的數據、醫保支付數據、疾病登記處的數據、移動設備健康監測數據以及從其他來源收集的數據。該計劃支持RWD用于醫療產品的新適應癥或支持上市后研究，框架文件包括：真實世界證據RWE和真實世界數據RWD的定義；目前在安全性和有效性監管研究和非監管研究中使用RWD生成證據；將RWE用于非監管目的以評估治療方案的有效性試驗案例；數據標準規劃。

　　醫療器械真實世界數據應用案例

　　真實世界數據用于上市后研究

　　醫療器械產品安全問題的早期預警至關重要，醫療器械警戒的任務是收集、評估、持續監測和預防與醫療器械相關的不良事件。目前，醫療器械警戒的應用仍然有限，通過不良事件監測系統上報的數據較少，醫療器械不良事件術語及標準尚需進一步規范。基于上述原因，通過監測系統發現的醫療器械安全性信息比較有限。目前，一些醫療器械生產企業已經開始收集社交軟件數據作為真實世界數據進行上市后研究。例如，節育器產品的上市后真實世界數據研究。根據FDA統計，Essure節育器是通過MedWatcher應用程序報告不良事件最多的產品。MedWatcher是一款由Epidemico公司和FDA下屬的設備儀器與放射健康中心打造的應用程序，消費者可以通過該程序向FDA提交不良事件或直接發布到社交媒體。截止到2015年6月，FDA收到的3290份MedWatcher報告中有2600份涉及Essure節育器。Essure最初于2002年由美國FDA獲得批準，該產品在臨床試驗階段報告了幾種不良事件，其中前五名分別為抽筋、疼痛、惡心/嘔吐、頭暈和出血/斑點；后期通過真實世界數據研究得出排名前五位的不良事件是背痛、腹痛/痙攣、性交困難（性交疼痛）、疼痛不適和痛經。結果表明，產品上市后不良事件的發生概率與臨床試驗期間收集的數據存在一定差異。

　　真實世界數據用于兒科醫療器械審評

　　近年來，FDA在立法和監管方面進行改革以鼓勵兒科醫療器械的開發，但每年只有少數兒科器械產品申請FDA審評與審批。FDA在對兒科器械審評審批中發現，大多數兒科醫療器械是在18歲及以上患者的臨床試驗基礎上批準的，其適應癥通常僅限于年齡較大的兒童。兒科醫療器械產品缺乏的原因主要是使用證據不足，而RWD研究是解決證據缺乏的有效方式。RWD可以支持多種不同類型的研究，例如，利用臨床護理過程中的數據進行回顧性研究，從而支持產品授權。在適當的情況下，可將回顧性數據用作前瞻性研究評估產品，例如，FDA于2017年基于RWE批準了兒科患者使用的支持心臟移植的心室輔助裝置。

　　為了充分利用RWD，FDA的器械與輻射健康中心于2012年開始規劃建立國家衛生技術評估體系（NEST），其任務是增加RWD的價值和使用，以支持醫療器械證據生成。NEST的早期活動集中于建立一個醫療器械生產商網絡，通過這一平臺使生產商、醫療機構、保險機構合作進行相關研究。例如PEDSnet，一個由8家兒童醫院組成的網絡，目前可以覆蓋大約600萬兒童患者。NEST目前共資助20個測試案例，其中包括5個兒科項目，涉及評估上市前、標簽擴展、上市后監測等內容，同時建立了數據和業務基礎設施，從而大規模開展該類研究。

　　真實世界數據用于新適應癥的評價

　　2016年，FDA批準一款集成連續血糖監測（CGM）產品血糖傳感器Dexcom G6上市。Dexcom G6是一種硬幣大小的貼片裝置，應用于腹部皮膚，它包含一個小型傳感器，可持續測量體液中的葡萄糖水平。該設備每五分鐘將實時葡萄糖讀數傳輸到顯示設備，并可以在患者血糖進入過高或過低的危險水平時觸發警報。2000年，第一個CGM產品作為輔助設備被FDA批準。據FDA咨詢小組報告，2000年至2016年，大多數使用CGM產品的糖尿病患者曾將其作為手指測量的替代品，但這種使用屬于標簽外使用，沒有充分的證據證明其安全有效。專家組根據趨勢準確度以及真實世界數據，明確該產品標簽外使用評價（代替手指測量評價）具有合理的安全性和有效性，認定該裝置可以替代手指血糖測量，因此批準為產品新的適應癥。

　　關于真實世界研究的幾點思考

　　真實世界研究需重視數據質量及標準方法

　　在美國，RWE的價值越來越得到FDA的認可，FDA已經意識到RWE在補充隨機對照試驗（RCT）證據方面的價值，這為優化新藥、醫療器械和診斷產品的監管審批程序提供了機會。此外，RWE也可能對于公共衛生規劃的制定者、在相關干預措施對人口的影響中展現價值。推進RWE應用的關鍵挑戰包括改進數據收集方法和數據質量，RWE研究比RCT更可能出現研究缺陷，這些缺陷包括未識別的偏倚、不完整數據集、分類錯誤和記錄連鎖錯誤等。因此，需要對RWE研究的標準方法達成共識，以提高RWE研究的質量和可信度。總之，RWE研究無論是在廣泛人群中還是在特定的預期目標人群中，都可以作為RCT的補充證據。這些信息對于醫療器械的監管者、公共衛生政策制定者、產品評估者都至關重要。

　　真實世界研究應注意隱私保護及數據安全

　　盡管RWE可用于研究患者健康狀況和醫療資源使用情況，但它在監管決策方面的應用還處于起步階段。進行RWE應該牢記源數據和所用分析方法的局限性。因此，與RCT獲得的數據類似，方法的實踐是至關重要的。由于RWD相對于RCT數據的具有現成可用和成本較低的優勢，醫械行業和監管機構現越來越依賴RWE來提供信息。但是，數據訪問、隱私和安全問題將是關鍵需求，出于監管目的，監管機構應早期接觸，并支持后續獲取和分析RWD的工作。在數字創新的時代，人工智能將廣泛的收集、聚合、分析和解釋產生RWE，這些研究需要進一步的規范。

　　真實世界研究已經應用于醫療器械的審評及上市后研究

　　美國FDA已經利用RWE用于醫療器械標簽擴展研究（包括新的適應癥、劑量）、四期臨床研究，為快速上市途徑的產品提供了證據。越來越多的醫療器械批準和標簽變更使用了RWE和非傳統研究設計的數據。未來，RWE的重要性可能會從上市后研究轉向產品上市前研究，特別是在支持審批和臨床試驗方面。隨著人工智能領域相關治療及檢查軟件的出現以及統計學新算法和分析技能的開發，利用RWD進行監管的機會將會進一步增加。

　　（作者系中國藥品監督管理研究會藥品治理體系專業委員會秘書長）

(責任編輯：譙英固)