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　　2020年11月26日，國家藥品監督管理局發布了《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》），成為我國首個規范和指導真實世界數據在醫療器械臨床評價中應用的技術指導文件。本文以構建適用于醫療器械臨床評價的真實世界數據體系為出發點，對《指導原則》進行解讀。

　　真實世界數據用于醫療器械臨床評價的適用范圍和數據需求

　　醫療器械作為現代科學技術產品已廣泛用于疾病診斷、治療、保健和康復過程中，是現代醫學領域中的重要診療手段。目前，各國藥品監管機構已將真實世界數據作為醫療器械臨床評價的重要數據資源，在醫療器械全生命周期臨床評價中發揮重要作用。此次《指導原則》明確提出了基于真實世界數據形成真實世界證據，可用于醫療器械臨床評價的11種常見情形，覆蓋醫療器械全生命周期評價的完整過程。《指導原則》本身系統化地明確了真實世界證據的適用范圍，也傳達了國家藥監局支持真實世界證據用于醫療器械臨床評價的積極態度。

　　真實世界證據用于醫療器械臨床評價的基礎在于真實世界數據質量和適用性。醫療器械由于其自身和環境的復雜性，使得臨床評價可能較復雜。例如，不同種類醫療器械具備自身特異性，運行原理各異；受操作者因素影響，操作規范和技術難度各異；受患者因素影響，患者人群在生理特征、解剖因素、社會人口學因素方面也可能各異。因此，當大多數醫療器械本身作為一種復雜干預存在時，臨床評價所面臨的混雜因素更多、對原始數據記錄的要求更高、研究設計和數據分析的技術更復雜。

　　然而，現有數據資源與決策需求仍然存在差距。第一，常規收集醫療健康數據（如醫院電子病歷數據、醫保數據）不是為開展器械臨床評價專門收集的，常常缺乏醫療器械監管決策所需的相關數據要素，比如器械植入過程、器械故障記錄、院外發生的不良事件、院外使用的其他診療手段等；第二，醫療器械臨床評價涉及大量手術操作過程，諸如手術操作流程、病程記錄等，通常由于各種原因導致數據記錄不完整或存在不準確之處；第三，不同醫療系統的電子病歷數據可能以不同格式存在，在保護患者隱私基礎上缺乏患者唯一識別，數據難以實現鏈接；第四，缺乏長期隨訪數據，難以滿足臨床評價需要；第五，醫療器械唯一識別標識尚處于早期階段，單個患者數據難以實現跨數據源鏈接，無法開展器械全生命周期評估。此外，還可能存在既有數據缺失較多、核心變量測量方法不一致、無法獲得患者個體報告和評價數據等重要問題。如何基于多來源數據構建用于醫療器械臨床評價的真實世界數據體系并滿足數據質量評價要求，是該領域面臨的核心問題，也是《指導原則》關心的重點內容之一。

　　構建用于醫療器械臨床評價的真實世界數據體系的基本原則

　　《指導原則》將真實世界數據的來源主要分為兩類，第一類是產生于健康醫療服務的提供和付費過程的數據，如醫院電子病歷數據、醫保數據等；第二類是有相對明確的研究目的，基于統一的數據標準和數據收集模式建立的數據資源，如器械登記數據庫。但無論對于哪種來源的真實世界數據，在數據質量評價方面的要求是一致的，即數據的相關性和可靠性，這也是構建用于醫療器械臨床評價的真實世界數據體系的基本原則。

　　數據的相關性指的是數據是否可充分回答與研究目的相關的臨床問題，包括數據是否涵蓋目標研究人群，是否能形成相對統一或標化的干預/暴露，是否可設置可比的對照，是否包含研究所需的結局變量及測量結果，是否可獲得混雜因素的相關數據。以上內容與醫療器械臨床評價的研究目的和研究設計密切相關，研究者需要充分評估已有數據資源是否能滿足現有研究的需求；當現有數據資源難以滿足研究需求時，建立基于主動收集數據的醫療器械患者登記數據庫可能是較優選擇。這一過程涉及對原始數據的評估，充分了解已有數據資源的內容、框架、結構，熟悉醫療器械臨床應用場景，基于預調查初步評估數據的完整性和準確性是開展數據相關性評估的主要內容。

　　數據可靠性指的是數據采集的準確性，涉及數據采集流程、數據定義、數據結構化、數據儲存等多個環節，主要包括數據治理的相關內容。對于不同來源的真實世界數據，基于研究目的的不同，數據治理的難度差異很大，在患者識別、醫療器械識別、核心變量定義、識別與測量、數據鏈接、數據結構化、數據邏輯清理、數據參考值范圍等方面既需要醫學統計學、流行病學、計算科學、循證醫學、信息學等方法學科的支持，也需要臨床醫學、組織工程等專業知識背景。在已有醫學背景基礎上結合數據治理技術是構建高質量真實世界數據研究體系的關鍵。同時，《指導原則》進一步細化了真實世界數據質量評價要求，包括代表性、完整性、準確性、真實性、一致性和可重復性等。

　　基于不同來源真實世界數據建立醫療器械臨床評價真實世界數據體系

　　上文提到，真實世界數據的來源主要有兩類，包括基于管理性質的常規收集數據和主動收集數據。雖然我國藥監部門正在推動醫療器械唯一識別碼的使用，但單純使用我國現有醫療系統中的常規收集數據開展醫療器械臨床評價存在重要缺陷——難以識別目標醫療器械的使用人群，且單個醫療機構數據缺乏代表性。因此，登記數據作為一種可以整合多來源數據的數據收集方式，一直受到多國藥監機構和組織的高度重視。例如，2015年美國FDA醫療器械登記行動計劃（Medical Device Epidemiology Network Registry Task Force）、國際醫療器械監管者論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF） 患者登記工作組2016-2018年發布了系列醫療器械登記數據使用和評估方法學指南。

　　醫療器械登記是一個有組織的系統，其主要目的是通過連續收集相關的數據，評估有意義的結局和全面納入在一個合理的可推廣的規模下(例如國際、國家、區域和衛生系統)接觸特定醫療器械的人群，以獲得關于醫療器械如何提高患者結局的信息。針對醫療器械臨床評價，既可以開展基于特定目標疾病或特定醫療狀態的患者登記，如急性心梗患者登記，也可以納入在常規臨床實踐中使用了特定醫療器械患者，開展特定醫療器械登記。登記數據用于醫療器械監測和評價具有明顯的優勢，表現為其是在臨床“自然”狀態下收集數據，不干預常規臨床實踐過程；數據收集往往有較明確的目的，因此可通過預先的設計建立標化、統一的患者數據庫；同時可以整合多來源真實世界數據，包括既有健康醫療數據和主動收集數據，前者基于常規診療過程產生，可覆蓋疾病診斷、院內治療、實驗室檢查、影像學檢查等多維度數據，數據相對容易獲得且高效；后者基于此次醫療器械臨床評價目的而主動收集，在數據定義、數據測量等方面具備更好的完整性和準確性，兩者相互補充以建立真實世界數據體系。

　　醫療器械登記的用途與《指導原則》中真實世界證據的應用場景高度契合，比如開展短期和長期監測、上市后比較安全性和有效性研究、亞組人群研究、評價在整個器械和患者生命周期內使用醫療器械的效果、評估醫療器械暴露于長期結局等。多年來，美國FDA已經在基于登記數據開展醫療器械安全性和有效性研究方面積累了許多經驗，以實現上市前和上市后評估，包括支持以登記數據作為在臨床試驗中開發、設計的基礎數據和對照組(包括平行對照和歷史對照)；提供使用(研究設備豁免試驗以外)醫療器械的機會；通過更廣泛的不良事件分析評估安全性；加速批準或修改說明書、對高風險器械強制要求使用登記、主動監測和多源數據源連接等。顯然，在《指導原則》的總體方向下，考慮我國現有醫療體系的特點，未來醫療器械登記會成為我國醫療器械臨床評價的重要研究形式和數據來源。例如，在我國博鰲樂城國際旅游區先行先試政策引領下，通過構建特點醫療器械登記數據庫，我國首個使用境內真實世界數據的醫療器械產品“青光眼引流管”于2020 年 3 月獲批上市。

　　在我國，真實世界數據研究正處于快速發展階段，對真實世界數據認識的加深取決于在實踐中不斷積累真實世界數據和證據的應用場景。只有通過規范的方法學體系和學科交叉，才能構建高質量的真實世界數據體系，進而產生高質量的真實世界證據以支持醫療器械監管決策。期望所有醫療器械行業從業者加強技術與決策需求融合，促進真實世界研究成果轉化，爭取用中國的數據解決中國的問題。（作者單位系四川大學華西醫院中國循證醫學中心）

(責任編輯：楊柳)