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　　準分子激光角膜屈光治療機是一種可用于角膜屈光手術的產品。在申請注冊該類產品時，申請人不得免于提交臨床試驗資料。然而，目前我國尚無針對準分子激光角膜屈光治療機產品的臨床試驗指導原則發布。該類產品申請人可參考國內外相關指導原則，科學設計和開展準分子激光角膜屈光治療機產品臨床試驗，保障受試產品的安全性和有效性。

　　屈光不正及其矯正方式

　　角膜是眼球前部的透明部分，光線經此射入眼球。角膜在組織學上共分為5層，從前往后分別為上皮細胞層、前彈力層、基質層、后彈力層及內皮細胞層。

　　當眼調節靜止時，外界的平行光線通過一系列結構屈光后，于視網膜黃斑的中心凹聚焦，從而形成清晰的像，這種屈光狀態被稱為正視。若經眼球屈光后的光線不能在視網膜黃斑中心凹聚焦，這種屈光狀態則被稱為非正視或屈光不正。常見的屈光不正狀態主要包括近視、遠視及散光。

　　目前，屈光不正的矯治方法主要有佩戴框架眼鏡、佩戴角膜接觸鏡、實施角膜屈光手術等。其中，角膜屈光手術是一種通過對眼角膜部分組織的去除、切削，以松解角膜纖維的張力，從而對屈光不正進行有效矯正的手段。該類手術主要依靠準分子激光技術和飛秒激光技術進行精確可控的組織去除和切割。其中，準分子激光是一種由氟與氬受激形成的激光，位于紫外波段，可通過光化學作用使細胞的分子鍵發生斷裂，形成微小的碎片并快速揮發，從而對角膜組織進行精確的切削消融。

　　準分子激光角膜屈光治療機臨床試驗關注點

　　準分子激光角膜屈光治療機是一種可用于準分子激光屈光性角膜切削術（PRK）、準分子激光原位角膜磨鑲術（LASIK）等角膜屈光矯正術的產品。根據《醫療器械分類目錄》，該類產品屬于16-05-02的第三類醫療器械“眼科激光治療設備”中的“準分子激光角膜屈光治療機”。目前，國內已有多款同類產品獲批上市。

　　需要關注的是，準分子激光角膜屈光治療機不屬于《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》內所描述的產品。同時，不同的生產商之間存在技術差異，對于同類產品的性能往往無法直接比較。2021年9月國家藥監局發布的《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確，產品不屬于高風險醫療器械，也不屬于新型醫療器械，在注冊申請人已開展充分的非臨床研究且全面收集已有臨床數據的基礎上，若已有證據不能證明產品符合醫療器械安全和性能的基本原則時，有可能需要通過開展臨床試驗補充臨床數據。獲得的臨床試驗數據用于產品臨床評價過程且為臨床證據的一部分。因此，準分子激光角膜屈光治療機產品無法通過豁免途徑或者同品種醫療器械臨床評價方式進行申報注冊，需要采用臨床試驗的方式進行申報注冊。

　　目前，尚無針對準分子激光角膜屈光治療機產品的臨床試驗指導原則，但有類似的指導原則可供參考和借鑒，如我國《用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機臨床試驗指導原則》，以及美國FDA發布的關于屈光手術激光裝置的注冊要求“Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive Surgery Lasers”。基于上述相關指導原則，筆者梳理了準分子激光角膜屈光治療機產品臨床試驗設計的重要關注點。

　　·申請人在開展準分子激光角膜屈光治療機臨床試驗前，應提供必要的可行性驗證資料，包括實驗室研究及動物實驗結果等，以證實產品基本安全。建議根據產品預期用途，選擇適合的動物模型進行產品性能特性評價。開展臨床前動物實驗的目的主要是考察產品的安全性和有效性，以及確定臨床相關參數，預測產品在人群中使用時可能出現的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者可能承擔的風險，并為臨床試驗方案的制定提供依據。同時，建議申請人在具有相關資質的實驗室開展臨床前動物實驗。

　　·對于采用全新技術的產品，申請人應在進行確證性研究前，開展探索性試驗，以對新技術首次應用于人體的安全性和可行性進行評價。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗結果對于產品有效性的確證有一定的參考價值，但其不能作為證明產品具有有效性的正式依據，申請人還應開展確證性試驗，來證實醫療器械產品具有安全性和有效性。在設計探索性試驗方案時，建議申請人注意以下幾點：探索性試驗可為單個或系列試驗；可在一或兩個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；應在適應癥目標人群中選擇臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群作為受試人群；首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應少于30例；開展探索性試驗應以安全性評價為主要目的，同時也建議關注與有效性相關的指標，以便為確證性試驗提供參考；對于在探索性試驗中出現的任何不良事件，應如實記錄，對于嚴重不良事件，應按照相關法規要求及時上報，同時臨床試驗人員應當及時作出臨床判斷，采取相應措施，保護受試者權益，必要時應中止臨床試驗；在探索性試驗結束后，申辦方應對數據進行統計分析，并進一步設計臨床試驗方案。

　　·由于已有同類產品上市，原則上準分子激光角膜屈光治療機的臨床試驗方案可采用前瞻性、多中心研究、隨機對照、平行設計、盲法評估等方式，試驗設計類型可考慮采用優效性試驗或非劣效試驗。但由于該類設備屬于大型精密儀器，其制造成本較高，多數醫院很難配備兩套儀器。因此，常規的隨機對照研究方式通常不適用于針對該類設備的臨床試驗。根據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》，當設置對照在客觀上不可行時（例如試驗器械與現有治療方法的風險受益過于懸殊，設置對照在倫理上不可行；又如現有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等），方可考慮采用單組目標值設計。此外，根據《用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機臨床試驗指導原則》，建議通過單組目標值對照或隨機平行對照開展試驗。

　　·準分子激光角膜屈光治療機適用于治療角膜屈光不正，包括近視、遠視和散光。入組受試者的屈光不正類型應覆蓋上述不同類型。若采用常用的隨機方式，在樣本量有限的條件下，不同類型屈光不正的比例可能會不均衡，因此建議申請人以屈光不正的類型作為分層依據，進行分層隨機抽樣。

　　·準分子激光角膜屈光治療機可用于不同術式，每種術式具有各自的特點，在開展臨床試驗前，需要確認選擇一種術式還是多種術式。若采用多種術式，在樣本量有限的情況下，不同術式的比例可能會不均衡，因此建議申請人以術式的類型作為分層依據，進行分層隨機抽樣。

　　·術前受試者眼睛的屈光度大小會對受試產品的安全性和有效率等試驗結果產生影響：需要矯正的屈光度越大，需要切削的角膜厚度就越大，不良事件的發生率則越高，受試產品的有效率結果就越低。因此，申請人應確認是否需要約定受試者入組時的屈光度基線，必要時應進行分層隨機抽樣。

　　·申請人應根據擬定的申報產品臨床試驗預期用途確定目標人群，制定具體的入選和排除標準。例如，入選標準包括受試者的術眼屈光度應符合設備治療要求等；排除標準包括受試者患有任何殘留、復發或活動性眼病或存在角膜異常情況等。

　　·申請人應根據統計學原則確定試驗例數，以確保所申報器械能在臨床使用條件下充分發揮作用。樣本量的大小應根據受試產品的具體特性、主要有效性（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及比較類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所采用的所有參數及其估計值。建議申請人根據以下幾方面確定所需要的樣本量：擬采取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計等），擬采取的比較類型（常分為差異性檢驗、等效性檢驗、優效性檢驗和非劣效性檢驗），允許犯假陽性錯誤的概率（通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率（通常不超過0.2），主要評價指標的性質（通常分為定量的、定性的）等。對于非劣效和等效性試驗，申請人還應給出具有臨床意義的非劣效界值或等效性界值；若為優效性試驗，則需要給出優效性界值。此外，采用非劣效性檢驗方法進行對比時，建議非劣效界值不超過10%。

　　·一般而言，受試者的雙眼均需要接受治療。在第一只眼睛接受治療后，應盡早對患者的同伴眼進行治療。申請人應確定申報產品的治療穩定性，確定雙眼治療的適當時間間隔。需要注意的是，若最初治療的眼睛出現并發癥，或發生其他不良事件，針對同伴眼的治療不應繼續進行。如果申請人要根據第一眼的治療結果對同伴眼的手術方案進行修改，應描述修改原因。對試驗結果進行統計分析時，應注意雙眼治療的時間間隔，隨訪周期應以最后接受治療的眼睛為準。

　　·原則上，在患者術眼的屈光度達到穩定狀態之前，術眼不應再次接受手術治療。不過，為改善患者術眼屈光度而進行再手術，不一定被視為治療失敗。如果需要進行再手術治療，申請人應在試驗方案和知情同意書中注明。但是，為處理不良事件而進行的再手術則屬于治療失敗，此時申請人應提交再手術人群數據分析相關信息。

　　·一般情況下，建議申請人將接受準分子激光屈光性角膜切削術（PRK）患者的隨訪周期設置為1年，將接受準分子激光原位角膜磨鑲術（LASIK）患者的隨訪周期設置為6個月。不過，鑒于申報產品具有較高的風險性，建議申請人繼續隨訪至術后24個月，以備不時之需。

　　·在進行數據分析時，申請人應注重數據的完整性，必須將所有已簽署知情同意書并使用了受試產品的試驗對象納入分析。對于將偏離或違反試驗方案相關數據進行的剔除處理等操作，申請人必須有科學依據并進行詳細說明。

　　·申請人應基于不同的分析集開展臨床試驗數據分析，分析集通常包括全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全數據集（SS）。同時，申請人應在研究方案中明確各分析集的定義。其中，對主要研究終點指標的分析應在全分析集和符合方案集的基礎上進行；對基線情況的描述和對次要終點指標的分析應在全分析集的基礎上進行；對安全性指標的分析應基于安全數據集。

　　·為充分評估受試產品的安全性，建議申請人提交觀察到的所有受試產品相關不良事件，無論受試者是否提前退出臨床研究。

　　·申請人應及時報告不良事件發生例數及所占比例，并進行組間比較；同時，應詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體表現、程度、發生原因及其與受試產品的相關性。

　　·申請人應明確所有試驗對象是否全部完成隨訪，完成隨訪的試驗對象是否均被納入統計范圍。對于失訪的試驗對象，申請人應明確其失訪原因，并分析可能對研究結果產生的影響。

　　（作者單位：南京匯通醫療技術有限公司）

(責任編輯：譙英固)