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　　再生醫(yī)學(xué)是研究促進(jìn)組織再生或自我修復(fù)的學(xué)科，已經(jīng)成為跨學(xué)科的融合科學(xué)。近年來，隨著科技的進(jìn)步，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)和申報(bào)數(shù)量日益增多，給越來越多的國家和地區(qū)的監(jiān)管工作帶來新挑戰(zhàn)。了解美國食品藥品管理局(FDA)對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品是如何監(jiān)管的，可以為我國相關(guān)監(jiān)管工作提供參考。

監(jiān)管模式  三大中心協(xié)作形成合力

　　再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的制造和產(chǎn)品特征通常極為復(fù)雜，在擁有廣闊前景的同時(shí)，也讓美國FDA認(rèn)識(shí)到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管面臨著諸多挑戰(zhàn)。

　　美國FDA把再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品來管理，涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要有三大審評(píng)中心：藥品評(píng)價(jià)研究中心（CDER）、生物制品評(píng)價(jià)研究中心（CBER）、醫(yī)療器械和放射健康中心（CDRH）。

　　考慮到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的特殊性，美國FDA認(rèn)為，不能簡(jiǎn)單地將再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品歸屬到這三大中心中任何一個(gè)中心單獨(dú)管理。美國FDA的目標(biāo)是有效利用現(xiàn)有資源和專業(yè)知識(shí)，依賴現(xiàn)有的、具有相關(guān)專業(yè)知識(shí)的審評(píng)中心之間的協(xié)作，而不是采用足夠數(shù)量和多學(xué)科的審評(píng)人員組成適用于再生醫(yī)學(xué)的獨(dú)立“審查庫”。

　　為此，美國FDA組合產(chǎn)品辦公室（OCP）根據(jù)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要作用機(jī)制，確定了產(chǎn)品上市時(shí)的牽頭審評(píng)中心和協(xié)作中心，同時(shí)也確定了產(chǎn)品從預(yù)申請(qǐng)到申請(qǐng)審批，再到上市后監(jiān)督的整個(gè)法規(guī)監(jiān)管流程。

　　廣泛開展國際交流也是美國FDA對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)之一。美國FDA與歐洲藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部、國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇細(xì)胞治療工作組和基因治療工作組等監(jiān)管機(jī)構(gòu)和國際組織進(jìn)行交流，廣泛了解再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的規(guī)定和原則，并參與組織工程科學(xué)（MATES）聯(lián)合工作組。同時(shí)，與包括美國國立衛(wèi)生研究院、國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院、國防部和國家科學(xué)基金會(huì)等在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)協(xié)作，以達(dá)到監(jiān)管要求和科學(xué)方法相銜接的目的。

核心部門  指定機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審評(píng)和研究

　　美國FDA生物制品評(píng)價(jià)研究中心的細(xì)胞、組織和基因治療辦公室（OCTGT）是負(fù)責(zé)各種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評(píng)的核心部門。近年來OCTGT收到的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品申請(qǐng)數(shù)量逐年遞增。OCTGT審評(píng)的產(chǎn)品范圍包括干細(xì)胞和干細(xì)胞衍生產(chǎn)品、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品，以及一些與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品，包括許多含細(xì)胞支架的組合產(chǎn)品。

　　美國FDA的官方網(wǎng)站可以查詢到該辦公室已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品列表，已批準(zhǔn)的產(chǎn)品主要有臍帶血、自體成纖維細(xì)胞、自體培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞等。

　　除了審評(píng)產(chǎn)品外，OCTGT還負(fù)責(zé)制定相關(guān)的監(jiān)管政策、產(chǎn)品指導(dǎo)原則，開展有關(guān)的研究工作，并組織研討會(huì)、外部介紹會(huì)、網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)和圓桌會(huì)議等。OCTGT除了審評(píng)部門，還有實(shí)驗(yàn)室研究部門。實(shí)驗(yàn)室研究人員和審評(píng)人員共同開展再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究，例如CBER和CDRH合作設(shè)立了多中心再生醫(yī)學(xué)基金，研究人員可在相關(guān)中心之間進(jìn)行輪轉(zhuǎn)，并與美國FDA資深科學(xué)家合作，將其專業(yè)知識(shí)應(yīng)用到解決再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品難題中。

審查過程  態(tài)度積極而謹(jǐn)慎

　　為了促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的發(fā)展，美國FDA希望在監(jiān)管時(shí)既能確保該類產(chǎn)品的安全有效性，又避免不必要的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。

　　產(chǎn)品申請(qǐng)人首先需確定其擬申報(bào)產(chǎn)品所適用的監(jiān)管規(guī)則。在大多數(shù)情況下，申請(qǐng)人清楚了解產(chǎn)品的監(jiān)管途徑和牽頭中心，可以與美國FDA相應(yīng)產(chǎn)品的審評(píng)小組就技術(shù)要求提出具體問題進(jìn)行溝通。

　　在產(chǎn)品監(jiān)管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請(qǐng)人可向美國FDA組合產(chǎn)品辦公室申請(qǐng)產(chǎn)品的屬性界定，根據(jù)產(chǎn)品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產(chǎn)品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產(chǎn)品辦公室指派牽頭中心。

　　對(duì)于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品來說，看似微不足道的制造變化，可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品特性造成巨大且不可預(yù)測(cè)的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動(dòng)物模型，即便建立了相應(yīng)的動(dòng)物模型，由于動(dòng)物模型與人的種屬差異（如免疫學(xué)上的差異等），也可能降低臨床前動(dòng)物研究對(duì)論證產(chǎn)品安全有效的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗(yàn)中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護(hù)理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應(yīng)。

　　美國FDA在確定再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)的數(shù)量、質(zhì)量和類型，以及產(chǎn)品開發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)，采用分層監(jiān)管法。這種方法在評(píng)估與產(chǎn)品相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)的早期研究，以及設(shè)計(jì)充分且控制良好的臨床研究時(shí)，允許有一定的靈活性。監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查過程中強(qiáng)調(diào)應(yīng)有支持產(chǎn)品性能和安全性的科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù)，支持產(chǎn)品使用的臨床前研究，有臨床前數(shù)據(jù)支持的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

　　美國FDA前任局長(zhǎng)RobertCaliff等2017年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上撰文，從收益和風(fēng)險(xiǎn)的角度，評(píng)述美國FDA對(duì)干細(xì)胞治療的積極而又謹(jǐn)慎的觀點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)任何沒有科學(xué)依據(jù)的療法都有潛在風(fēng)險(xiǎn)。2017年8月，美國FDA對(duì)非法和未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療發(fā)出警告信，隨后時(shí)任局長(zhǎng)ScottGottlieb宣布FDA出臺(tái)新政加強(qiáng)對(duì)干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)的監(jiān)管，建立再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管框架，承諾實(shí)施再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定程序。

　　不可否認(rèn)，將再生醫(yī)學(xué)具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗(yàn)等諸多環(huán)節(jié)仍存在諸多挑戰(zhàn)。為保障再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的安全性和有效性，監(jiān)管部門對(duì)于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評(píng)要求亟須不斷完善。

      相關(guān)鏈接：美國FDA發(fā)布的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則

　　美國FDA的CBER、CDRH和OCP制定了一系列與再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則，并在其官方網(wǎng)站公布了細(xì)胞和基因治療指導(dǎo)原則列表。已發(fā)布的指導(dǎo)原則或指導(dǎo)原則草案涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類。

　　通用型指導(dǎo)原則

　　（1）2018年7月CBER發(fā)布的《罕見病基因治療（草案稿）》（HumanGeneTherapyforRareDiseases；DraftGuidanceforIndustry）；

　　（2）2017年11月（2017年12月更正）CBER、CDRH和OCP聯(lián)合發(fā)布的《人類細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織產(chǎn)品最小操作和同源使用的監(jiān)管考慮》（RegulatoryConsiderationsforHumanCells,Tis-sues,andCellularandTissue-BasedProducts:MinimalManipulationandHo-mologousUse;GuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationSta？）；

　　（3）2017年11月CBER、CDRH和OCP聯(lián)合發(fā)布的《與再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品治療配合使用器械的評(píng)價(jià)（草案稿）》（EvaluationofDevicesUsedwithRegenerativeMed-icineAdvancedTherapies;DraftGuidanceforIndustry）；

　　（4）2017年9月CBER發(fā)布的《歸屬“公共衛(wèi)生服務(wù)法”第361條和21CFR第1271部分監(jiān)管的人類細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織產(chǎn)品的偏差報(bào)告》（DeviationReport-ingforHumanCells,Tissues,andCellularandTissue-BasedProductsRegulatedSole-lyUnderSection361ofthePublicHealthServiceActand21CFRPart1271）；

　　（5）2016年9月CBER發(fā)布的《基因治療用微生物載體的建議》（RecommendationsforMicrobialVectorsUsedforGeneTherapy;GuidanceforIndustry）；

　　（6）2013年11月CBER發(fā)布的《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床前評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》（GuidanceforIndustry:PreclinicalAssessmentofIn-vestigationalCellularandGeneTherapyProducts）；

　　（7）2011年1月CBER發(fā)布的《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品效能測(cè)試指導(dǎo)原則》（GuidanceforIn-dustry:PotencyTestsforCellularandGeneTherapyProducts）等。

　　專類產(chǎn)品指導(dǎo)原則

　　（1）2011年12月CBER和CDRH聯(lián)合發(fā)布的《膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)或替代產(chǎn)品的IDE和IND申報(bào)資料準(zhǔn)備指導(dǎo)原則》（GuidanceforIndustry:PreparationofIDEsandINDsforProductsIntendedtoRepairorReplaceKneeCartilage）；

　　（2）2011年10月CBER發(fā)布的《治療性癌癥疫苗臨床考慮》（GuidanceforIndustry:ClinicalConsiderationsforTherapeuticCancerVaccines）；

　　（3）2010年10月CBER和CDRH聯(lián)合發(fā)布的《心臟疾病細(xì)胞治療指導(dǎo)原則》（GuidanceforIndustry:CellularTherapyforCardiacDisease）；

　　（4）2009年9月CBER發(fā)布的《同種異體胰島細(xì)胞產(chǎn)品的考慮》（GuidanceforIndustry:Con-siderationsforAllogeneicPancreaticIsletCellProd-ucts）等。(作者單位：醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心審評(píng)五部)

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