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國外前沿療法藥物的現狀

　　歐洲

　　截至2020年底，已獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準上市并在售的前沿療法藥物（ATMPs）共計12個，其中包括8個基因療法藥物，2個細胞療法藥物，2個組織工程產品；另有5個獲批上市的ATMPs出于商業因素已經退出市場。

　　美國

　　截至2021年6月15日，美國食品藥品管理局（FDA）共批準了21個細胞和基因療法產品，其中最具影響力的是Kymriah。2017年9月，Kymriah成為全球首個獲得批準的嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）藥物，用于治療25歲以下復發性或難治性B-細胞急性淋巴細胞白血病患者。這是人類癌癥治療史上第一個以細胞工程為基礎的前沿療法藥物，具有劃時代意義。

　　日本

　　由人體細胞、基因或組織制造的醫藥產品在日本被歸類為再生醫療產品（RMPS）。截止2020年底，作為亞洲干細胞藥品研發最為積極的科技強國之一，日本已經有2個干細胞藥物獲批上市，并取得了良好的社會效益和經濟效益。其中日本JCR制藥公司上市的Temcell每袋定價86萬日元（約合5萬元人民幣），商業化狀況良好，2020年之前該產品的銷售額預計為35億日元。除了這些干細胞藥物外，日本還有條件批準了3款RMPS上市。

國外前沿療法藥物的監管機構

　　歐洲

　　為了有效監管ATMPs，2007年，歐盟在EMA原有的6個委員會之外正式成立前沿療法委員會（CAT），CAT依據1394/2007號（EC）法規對ATMPs的質量、有效性和安全性進行科學評估，并對相關領域的科學進展進行同步追蹤。CAT是一個跨學科的組織，委員的專業背景涉及細胞治療、基因治療、組織工程、生物工程、醫療設備、藥物警戒、風險管理、倫理學等與前沿治療藥物，除上述專家委員外，CAT的成員中還有臨床醫師代表和患者代表。CAT在ATMPs的審評中處于核心地位，通常CAT會將審評觀點傳遞給人用藥品委員會（CHMP），CHMP再根據CAT的觀點決定是否推薦EMA批準該藥品。除此之外，CAT還有如下作用：給予ATMPs分類建議，評價中小企業的ATMPs質量和真實世界數據認證申請，以及負責ATMPs上市后監管的科學建議。

　　此外，EMA專門設有科學咨詢工作組（SAWP）來處理和ATMPs有關的科學問題，該工作組由歐盟的成員國監管部門（NCA）組成，負責相關方的科學咨詢和適度溝通。EMA的另一項舉措是創新工作組（ITF），ITF根據需要，可從相關委員會和工作組聘請專家，在ATMPs研發初期就和申辦人進行交流，并持續了解ATMPs的研發進展，從而為其評估做好準備。

　　美國

　　在美國，生物制品評價和研究中心（CBER）負責對生物制品的監管，范圍包含了血液和血液制品，以及來自生物有機體的藥物等。除了生物制品，CBER還負責某些與血液或細胞產品相關的裝置。CBER下設的細胞、組織和基因治療辦公室（OCTGT）是負責包括干細胞在內的各種再生醫學產品審評的核心部門，OCTGT審評產品的范圍包括干細胞和干細胞衍生產品、體細胞治療、治療性疫苗和免疫治療產品、基因治療、組織和組織產品，以及部分與醫療器械組合的產品。2016年，FDA在OCTGT的基礎上組建了組織和前沿療法辦公室（OTAT），以監管基因治療、腫瘤疫苗、異種移植、干細胞、人體移植組織、組合產品、生物工程組織和部分醫療器械。

　　日本

　　日本前沿療法藥物的監管機構是藥品和醫療器械管理局（PMDA）。2012年5月，PDMA成立了科學委員會，科學委員會的成員由醫學（含牙科）、藥學、工程學等領域的外部專家構成，旨在通過適當的方法運用前沿科學技術來評估包含干細胞在內的再生醫學等創新產品。同年，日本厚生勞動省（MHLW）啟動“創新藥物、醫療器械和再生醫學產品實際應用項目”，以促進PMDA和學術機構合作，共同起草對于RMPS等創新藥物評價的監管指導文件。

前沿療法藥物的審評審批

　　歐洲

　　歐盟藥品監管框架主要在2001/83/EC號指令的基礎上建立，并通過其他法規和指令（例如ATMPs法規和關于藥物臨床試驗、藥品生產、孤兒藥產品、兒科研究的指令）建立其原則。監管框架由EMA與歐盟成員國的國家監管機構聯合實施。對于ATMPs而言，根據前沿療法藥品法規，其監管框架主要由集中程序、2009/120/EC以及ATMPs分類程序構成。集中程序是指與歐盟成員國相互認可程序（MRP）和分權程序（DCP）對應的審批程序，集中程序要求某些藥品的上市許可申請由適當的EMA委員會而非國家監管機構進行評估，ATMPs與其他治療艾滋病、癌癥、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病、自身免疫疾病和其他免疫缺陷疾病、罕見病用藥的都必須經由EMA的集中程序。集中程序通過授予上市許可持有人（MAH）上市許可，負責ATMPs在市場上的投放和維護。

　　根據歐盟藥品監管框架，ATMPs的上市許可通過三種方式授予：標準上市許可（MA）、附條件的上市許可(CMA)或特殊情況下的上市許可(ECMA)。ATMPs所申請的上市許可類型取決于開發過程中獲得的臨床數據和/或藥物是否能夠滿足空缺的醫療需求。

　　EMA于2016年3月啟動了優先藥物制度（PRIME），旨在加快和優化歐盟范圍內該類藥物的發展。優先藥物是指那些可以滿足空缺的醫療需求，比現有治療方案具備更多優勢，或對缺乏治療選擇的患者提供幫助的藥物。優先藥物還可以獲得附條件上市許可資格，并且在進行臨床試驗時，CHMP也可以對其進行評估，以供同情使用。優先審評計劃的基礎是加強相互作用，使符合優先藥物要求的研發人員與EMA之間盡早進行對話，從而優化開發計劃，加速上市許可申請，以便盡早為患者提供新的有效治療。在目前所有進入優先評審計劃的藥品中，超過40%是ATMPs，這也表明了ATMPs在迎合未被滿足的醫療需求方面起到重要作用。考慮到這些優先評審計劃中有很大一部分是由中小型企業（SME）開發的，在申報過程中他們往往缺乏相關經驗。針對這一情況，EMA對中小企業ATMPs的質量和非臨床數據進行特殊認證。該認證僅需90天，在中小企業在進行投入巨大的臨床試驗前開展，依據現有數據對研發成功幾率進行判斷，從而避免浪費和公眾利益的受損。在獲批上市后，EMA還采取措施對ATMPs進行持續監控，監控措施包括了，監管建議、上市后措施（PAMS）、風險管理計劃(RMP)和患者登記。

　　美國

　　FDA根據《公共衛生服務法》（PHS）以及細胞和組織產品風險的高低，將產品分為低風險和高風險兩類，分別受PHS第361章及351章管理。低風險類產品是指僅經過最小操作的，含有或包含擬用于植入、移植、輸注或轉移到人類受體的人類細胞或組織，這類細胞或組織可以直接在醫院進行臨床使用；高風險類產品則必須向FDA提交生物制劑許可證申請（BLA）并經過FDA的審批才能上市，FDA對其進行采取類似于ATMPs的方式進行嚴格監管。

　　2016年12月美國正式頒布了《21世紀治愈法》，被定義為細胞療法、治療組織工程產品、人體細胞和組織產品，使用該療法或產品的任何組合產品也可能獲得再生醫學前沿療法產品（RMAT）資格。獲得RMAT資格的產品可同時享受FDA的突破性療法（BTD）和快速通道(Fast Track)的所有優惠政策，得到FDA對于藥物開發的密集指導，包括能夠與FDA的資深專家開展早期互動，加速審批和滿足審批后要求對潛在的BLA優先審查和其他加快開發和審查的措施。

　　截至2021年6月，FDA除批準21項細胞和基因療法產品外，還通過RMAT認定了33種細胞和基因療法產品。定義RMAT的好處在于，它使FDA批準的前沿療法藥物與其他具有快速通道和突破性療法認定的藥物享受同等優惠政策。突破性療法認定與EMA的優先藥物認定類似，與優先審評和加速批準一起構成了FDA嚴重疾病加速計劃的一部分，可用于有醫療需求缺口的藥物。

　　日本

　　作為再生醫學舉國體制的代表，日本建立了較為完善的監管體系。2013年，在認識到原有監管體制對于細胞治療領域的缺失后，日本開始對《藥事法》進行大幅修訂，將其改名為《藥品、醫療器械和其他產品法》（《PMD法》），并于2014年11月實施。該法案將細胞治療、基因治療、組織工程獨立于藥物、醫療器械的再生醫學產品單獨監管。同時為了確保再生醫學產品的安全性，日本專門推出了《再生醫學安全法案》，該法案也促使日本成為全球干細胞及再生醫學產品上市最快的國家之一。

　　在日本再生醫學產品監管框架中，《再生醫學安全法》負責監管安全性、有效性尚未明確的細胞修飾醫療技術，其中醫院和診所是監管的核心，MHLW強制要求診療機構提交臨床試驗計劃。而《PMD法》負責監管所有生產和銷售再生醫學產品和細胞治療產品（包含干細胞藥物在內）的公司，只要有第三方企業參與干細胞的基因操作、加工制備、生產銷售等，均受到MHLW和PMDA嚴格的監管。因此，日本的干細胞監管機制也是一種“雙軌制”。此外，《PMD法》創造性地規定PMDA和MHLW對再生醫學產品提供一個快速審批的系統，即條件/時間限制性上市許可。當再生醫學產品的適應癥是危及生命的疾病時，在確認安全、消費者知情同意和可預測效果的前提下，該再生醫學產品將在給定的條件和時限內取得上市許可，此種方式明顯區別于常規批準途徑，有利于再生醫學產品在一定條件下得到快速審批，大大加快了產品臨床應用的進程，以讓患者獲得及時和規范的產品。條件/時間限制性上市許可的時間最長為七年，在證明細胞治療產品臨床試驗和應用的有效性之后，產品可以申請正式上市，在七年時間到期后再次提出上市申請或退出市場。2018年，日本通過條件/時間限制性上市許可的方式批準治療脊髓損傷的Stemirac有條件上市。對于再生醫學之類的創新性產品，在符合能滿足空缺的醫療需求等條件下，PMDA還推出了優先審評系統Sakigake（日語意思是“先驅”）認定，這與EMA的PRIME和FDA的BTD相似，都是為了促進干細胞等再生醫學藥物的快速授權。

(責任編輯：馮玉浩)