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　　當前，我國醫療器械行業已進入快速發展期，但是，整體而言還呈現出“多、小、散、低”的特點，創新水平偏低，創新驅動力不足。為了激勵企業對醫療器械的研究與創新，2014年2月7日，《創新醫療器械特別審批程序（試行）》發布，自2014年3月1日起施行。創新醫療器械特別審批程序的推出，極大地促進了醫療器械新技術的推廣和應用，推動我國醫療器械產業的健康與快速發展。

　　目前，我國醫療器械上市的臨床評價路徑主要有三種：“免臨床”“同品種比對”和“臨床試驗”。其中“免臨床”路徑主要適用于成熟度高、風險較低的常見器械，對于創新器械，此路徑基本不可行。“同品種比對”路徑，按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求，必須與已上市的同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，但是創新醫療器械具有新穎性，尤其是“Me-only”的創新醫療器械特性決定了其一般不會有已上市的同品種產品，此路徑往往也行不通。因此，對于絕大多數創新醫療器械而言，“臨床試驗”路徑成為了必然的選擇。

　　對于創新醫療器械的臨床試驗，臨床試驗方案設計是其中的一個重要環節。由于創新醫療器械往往無先例可循，如何通過臨床試驗對產品的有效性和安全性進行充分的評價，如何體現器械創新的特點與優勢，是創新醫療器械臨床試驗方案設計中需要重點考慮的問題。

　　臨床試驗方案設計的整體考慮

　　創新醫療器械與常見醫療器械的臨床試驗方案設計并沒有本質上的區別，二者都是提出問題和試圖用數據回答問題的過程：提出問題以反映試驗目的，回答問題則需要正確的試驗設計。

　　臨床試驗方案設計的第一步就是提出問題，確定臨床試驗的目的，臨床試驗目的決定了臨床試驗各設計要素，包括主要評價指標、試驗設計類型、對照試驗的比較類型等，進而影響臨床試驗樣本量。在提出問題時，可采用PICOS原則，包括五大要素：特定的患病人群/研究對象（Population）、干預措施 （Intervention）、比較因素/對照措施（Comparator）、觀察指標 （Outcome）以及設計類型 （Study design）。臨床試驗方案設計圍繞PICOS展開，包括受試人群（入排標準及樣本量）、治療/診斷措施、對照的選擇、評價指標的設置以及方案的設計類型，例如平行對照設計、配對設計、交叉設計、單組設計等。方案需同時對研究的執行作出規定，包括委員會的設立，例如臨床事件評估委員會（CEC）、數據和安全監測委員會（DSMB），合理估計入組周期和參與中心數量，并對安全性事件報告流程等作出規定。對于創新醫療器械，由于其在結構與工作原理、材料構成與特性、發揮生物學效應的機制等方面與常見醫療器械存在明顯差異，有些“Me-only”的創新醫療器械甚至開創了某一領域內的全新治療方向，這類醫療器械的方案設計往往沒有先例可循，需要從產品、臨床、統計和法規等多方面綜合考慮，并進行針對性地設計。

　　臨床試驗方案設計類型及對照的考慮

　　按照《醫療器械臨床試驗設計指導原則》，平行對照的臨床試驗設計可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡，尤其是設計良好的隨機、盲法的平行對照研究可以有效避免選擇偏倚和評價偏倚，被認為可提供高等級的科學證據，通常被優先考慮。對于治療類產品，選擇陽性對照時，應優先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品。但是，對于創新醫療器械來說，此種設計的可行性受到器械固有特征的挑戰。對于"Me-better"類的微創新產品尚可以選擇其他品牌的同類產品作為對照，但是對于“Me-only”的創新產品而言，不可能采用已上市同類產品作為對照，這種情況下可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。例如腫瘤電場治療(Tumor Treating Fields， TTF)作為一種創新且無創的癌癥治療方法，主要用于初治/復發腦膠質母細胞瘤的治療，該療法完全不同于傳統的手術、藥物及放射治療，為評價其安全性及有效性，在支持產品注冊的確證性臨床試驗中均采用了與現有標準療法/最佳治療方案平行對照的臨床試驗。采用已上市器械或標準治療方法進行對照的臨床試驗，可根據試驗目的以及產品自身特性選擇優效性檢驗、等效性檢驗或非劣效性檢驗。

　　在試驗醫療器械尚無相同或相似的已上市產品或相應的標準治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應，試驗設計需考慮安慰對照。例如，經顱磁場刺激儀（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）)主要用于重度抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）的治療，rTMS系統是一種電磁裝置，無創性地向大腦皮層發送快速的脈沖磁場，在有限的范圍內激活神經元，緩解抑郁癥狀。由于抑郁癥這類病癥的治療存在明顯的安慰效應，因此，FDA推薦此類產品的臨床評價采用前瞻性、隨機、安慰劑對照臨床試驗。當然，對于安慰劑對照設計而言，優效性設計是必須的。

　　單組設計在創新醫療器械臨床試驗中的應用

　　單組目標值臨床試驗是指在事先指定主要評價指標的一個有臨床意義目標值的前提下，通過無同期對照的單組臨床試驗考察該主要評價指標的結果是否在指定的目標值范圍內，以此來評價被試產品有效性/安全性的一類方法。單組設計首先意味著臨床試驗中只有試驗組，沒有對照組，但是，沒有對照組并不等同于沒有對照。單組目標值法是將主要評價指標的試驗結果與已有臨床數據進行比較，以評價試驗器械的有效性/安全性，本質上是以歷史研究數據作為對照。由于單組目標值法采用的是歷史對照，試驗的受試者與外部對照的受試者不是來源于同一總體，受時間、空間的限制，難以從設計上控制選擇性偏倚、混雜偏倚、測量偏倚、評價偏倚。正因為單組目標值法自身固有的缺陷，在選擇該方法時需要特別謹慎。

　　《醫療器械臨床試驗設計指導原則》中指明，只有當試驗器械技術比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時，或者當設置對照在客觀上不可行時（例如試驗器械與現有治療方法的風險受益過于懸殊，設置對照在倫理上不可行；又如現有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等），方可考慮采用單組目標值設計。對于創新型醫療器械而言，采用單組目標值法試驗設計往往屬于后一種情況。

　　單組目標值臨床試驗設計的關鍵是事先確定目標值，包括客觀性能標準（Objective performance criteria，OPC）和性能目標（Performance goal，PG）兩種。OPC通常來源于權威醫學組織、相關標準化組織、醫療器械審評機構發布的文件，包括行業標準、專家共識、臨床試驗監管部門指南等，例如國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（以下簡稱器審中心）發布的針對某些特定產品的注冊技術審查指導原則。OPC是在既往臨床研究數據的基礎上分析得出，用于試驗器械主要評價指標的比較和評價，其科學性及權威性獲得公認，但經確認公開發表的OPC目前尚不多見，因此，在很多情況下目標值需要通過構建PG來確定。例如經導管植入式人工主動脈瓣膜（Trans-catheter Aortic Valve Implantation，TAVI）的CoreValve Extreme Risk Pivotal Trial，就采用了PG單組設計進行臨床試驗，研究以術后12個月的全因死亡率和主要卒中事件發生率作為主要評價指標，在構建PG時研究者對同時期7項主動脈瓣球囊成形術的研究結果進行了meta分析，得到12個月的全因死亡率和主要卒中事件發生率為42.7% (95%置信區間: 34.0%-51.4%)，由此設定本試驗的PG為43%。最終該研究的結果顯示，TAVI術后12個月的全因死亡率和主要卒中事件發生率為26%，95%置信區間的上限為29.9%，低于預設的PG，試驗達到了預期目的。

　　需要特別注意的是，由于沒有設置對照組，單組目標值設計的臨床試驗無法確證試驗器械的優效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業領域內公認的最低標準。而目標值的設定應依據當前充分、科學、合理的同類產品循證醫學證據，并結合產品的特點，在研究方案設計階段由申辦方、臨床研究者和統計學專家共同制定。無論采用何種方法確定目標值，均建議事先與監管部門進行溝通，達成共識后開始臨床試驗。另外，目標值的設定應有前瞻性，需考慮該類產品技術的發展，定期再評估并更新目標值。例如，器審中心2019年發布的《經導管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗指導原則》中指出，現階段可接受的12個月的累積全因死亡率為30%，與上文所引用的例子相比，目標值已經有了很大的進步。

　　是否進行可行性臨床試驗

　　醫療器械的上市前臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗，對于常見的醫療器械或“Me-better”類微創新產品，往往已有其他品牌的類似產品上市，產品預期的安全性和有效性有較多既往的臨床研究數據及經驗可以借鑒，因此這類產品通常可以直接進行確證性的臨床試驗。但是，對于高度創新，尤其是一些特定的高風險器械，被強制要求先進行小樣本的首次人體試驗（First-in-Man，FIM），在初步證明產品安全性及有效性的基礎上再進一步設計大樣本確證性試驗。FIM以安全性評價為主要目的，在方案設計上應充分考慮保證受試者的安全，因此受試人群的選擇往往是適應證目標人群中臨床癥狀輕微、耐受能力強、臨床操作安全的人群。此類產品有經導管植入式人工主動脈瓣膜、生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架、主動脈覆膜支架系統等。

　　國家未強制要求可行性試驗的產品是否進行可行性試驗，需要結合產品的實際情況綜合考慮。對于“Me-only”的高度創新的醫療器械，開展臨床試驗前所進行的臨床前研究，如性能驗證、體外試驗、生物學評價、動物實驗研究等，可能并不能充分反映器械在人體進行試驗的安全性與可行性。另外，現有的評價方法和指標亦可能不適用于器械的安全性及有效性評價，需要針對產品特性設置新的評價指標，在此狀況下，無法合理預測產品真實的有效性，從統計學的角度，在預期的效應值（Effect size）無法確定的情況下，給確證性臨床試驗的樣本量估計帶來挑戰。

　　在這些情況下，在開展確證性臨床試驗之前最好先進行小樣本可行性試驗，通過可行性試驗可以發現未能提前預知的風險，可行性試驗中獲得的數據亦可以為下一步確證性試驗設計提供證據。上文中提到的腫瘤電場治療儀，在進行確證臨床試驗之前，在新診斷以及復發腦膠質母細胞瘤兩個適應證分別進行了可行性試驗，均采用了單臂試驗，各納入10例受試者。

　　臨床試驗的成功需要嚴謹的試驗設計,隨機對照臨床試驗是臨床研究的“金標準”，醫療器械的臨床研究，尤其是提供關鍵證據的確證性臨床試驗中一般采用隨機對照設計。對于創新醫療器械而言，良好設計的隨機對照試驗依然是我們的首選，在隨機對照不可行的情況下，單組目標值臨床試驗不失為一種替代策略，同樣可以為產品注冊提供關鍵證據。在進行單組目標值試驗的情況下，目標值確定需要有確鑿的科學依據，同時考單組設計的固有局限性，保守估計目標值。對于創新度非常高的產品，難以合理預測產品真實的有效性，或者可能存在難以提前預知的風險，在進行確證性試驗之前先開展小樣本的可行性試驗，不失為一種穩妥的策略。（作者單位：廣州九泰藥械技術有限公司）

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(責任編輯：郭婷)