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　　該指南旨在幫助申請人證實所提出的治療性蛋白產品（下文中提出的產品）是參比制劑的生物仿制品，根據《公共健康服務法》（PHS Act）第 351（k）節提交上市申請。

　　本指南是 FDA 正在制定的一系列指南之一，用于實施 BPCI 法案。這些指南解決許多問題，包括：

　　●證實參比制劑的治療性蛋白產品生物類似性的質量信息；

　　●證實參比制劑生物類似性的科學信息 ；

　　●生物仿制品 ：關于 2009 年實施的生物制品價格競爭和創新法案的疑問和解答 ；

　　● FDA 和生物仿制品發起人或申請人之間的正式會議 ；

　　●支持產品和參比制劑之間生物類似性的臨床藥理學數據。

　　適當時，該指南包括這些指南中的參考信息。

　　該指南給出了 FDA 確定生物類似性方法的概述，并討論證實其生物類似性重要的科學信息，包括 ：

　　●逐步證實生物類似性的方法，可以包括擬議產品和參比制劑關于結構、作用、動物毒理學、人體藥效學（PK）和藥代動力學（PD）、臨床免疫原性、臨床安全性和有效性的比較 ；

　　● FDA 將使用證據總和方法審查生物仿制品的申請，與當局評估科學證據的長期方法一致 ；

　　●比較性結構分析、功能試驗、動物測試、人體 PK 和 PD 研究、臨床免疫原性評估和比較性臨床研究（包括臨床研究設計問題）的一般科學原則。

　　討論的其他話題包括 ：

　　●設計生物仿制品開發項目時，治療性蛋白產品復雜性的信息，包括生產過程信息的思考 ；

　　●使用來源于研究的數據，比較非美國獲批的產品和擬議產品 ；

　　●上市后安全性監測信息。

　　該指南適用于根據《公共健康服務法》（PHS Act）第 351（k）部分提交的申請。然而，本指南中描述的一些科學原理對于《聯邦食品藥品和化妝品法案》（the FD&C Act）第 505（b）（2）部分下開發的某些生物制品是有益的。《聯邦食品藥品和化妝品法案》（the FD&C Act）第 505（b）（2）部分和《公共健康服務法》（PHS Act）第 351（k）部分是兩種單獨的法定計劃。該指南的目的不是描述這些計劃下批準的標準之間的任何聯系。

蛋白質產品的復雜性

　　當設計一個項目來證實生物類似性時，申請人應考慮蛋白質產品的復雜性和相關的科學問題。

　　蛋白質產品的性質和相關科學信息

　　小分子藥物，結構通常能夠被完整的定義和復制，但蛋白質較為復雜，并且不能與參比制劑的結構同一化。蛋白質結構中會產生許多潛在的差異。由于次要的結構化差異（包括糖基化模式的某些變化）可以顯著影響蛋白質的安全性和 / 或有效性，所以評估這些差異很重要。

　　通常，蛋白質至少在三個方面有不同 ：①主要的氨基酸序列 ；②氨基酸的改變，比如糖環（糖基化）或其他側鏈 ；③高階次序結構（蛋白質折疊和蛋白質之間的作用）。氨基酸的變化可能導致多相性并且難以控制。通過配方和環境條件影響蛋白質變化和高階次序結構，包括燈光、溫度、濕度、包裝材料、容器封閉系統和傳送設備材料。此外，過程和產品相關的雜質可能增加蛋白質產品免疫應答的可能性和 / 或嚴重性，某些賦形劑可能會限制蛋白質產品的能力。

　　分析科學的改進，能夠普遍描述一些蛋白質產品的物理化學和生物學特性，比如高階次序結構和功能特性。這些分析方法顯著提高了確定和描述蛋白質產品的原料和賦形劑以及產品生產過程相關雜質的能力。

　　盡管分析技術有顯著改進，然而，當前的分析方法學并不能檢測所有相關結構，以及兩種蛋白質產品之間的功能差異。此外，對于產品的結構屬性和臨床效能之間的關系可能也不完全理解。因此，如 PHS 法案中提出，要求有分析性研究、動物研究和臨床研究的數據來證實生物類似性，除非 FDA 確定該數據是不必要的。

　　生產過程注意事項

　　不同的生產過程可能在某方面改變蛋白質產品，影響產品的安全性或有效性。例如，用于生產蛋白質產品的生物系統的差異可能造成不同的翻譯后修改，這反過來影響產品的安全性或有效性。因此，當已上市的蛋白質產品的生產過程改變，申請持有者必須評估這些變化的影響，并通過適當的分析性檢測、功能試驗和 / 或在某些動物和 / 或臨床研究中證實，質量、純度或效能的變化對產品的安全性或有效性產生影響。國際協調會議（ICH）的行業指南《Q5E 生物技術 / 生物制品的可比性服從于生產過程的變化》（ICH Q5E）描述了生產變化可比性評估的科學原理。

　　證實生物產品與參比制劑生物類似，比同個制造商評估生產過程變化前后產品復雜性更加復雜。這是因為改變生產過程的制造商對于產品和現有的過程有廣博的知識和信息，包括確定的控制裝置和可接受的參數。相比之下，生物產品的制造商可能有不同的生產參比制劑的過程（例如，不同的細胞系、原材料、器械、工藝、工藝控制和可接受的標準），并且對參比制劑的生產過程沒有直接認知。因此，ICH Q5E 中描述的某些科學原理將需要確立生物類似性，需要確定申請人生產產品和生產過程變化后的產品具有可比性。

美國許可的參比制劑和其他比較方法

　　根據《公共健康服務法》（PHS Act）法案第 351（k）節，為獲得許可的擬議產品，申請人必須證明所提出的產品與先前 FDA 已獲批的單一參比制劑是生物相似的。申請人通常需要提供證實生物類似性的信息，依據直接比較擬議產品和參比制劑的數據。作為一個科學的問題，需要分析性研究和至少一個臨床 PK 研究，如果適當的話還要有至少一個 PD 研究，旨在支持生物類似性，PHS 法案第 351（k）部分的目的必須包括擬議生物仿制品和非美國許可的參比制劑之間的比較充分，除非可以科學地證明不需要進行研究。在某種程度上，根據 PHS 法案第 351（k）（2）（A）部分的要求解決。在這樣的情況下，申請人應當提供充分的數據或信息，以科學地判斷這些經許可的參比制劑的相關性。鼓勵申請人在開發項目期間與 FDA 討論他們的計劃，以提供對美國許可的參比制劑的充分科學判斷。FDA 將在審查 351（k）申請期間作出這些理由是否充分的最終決定。

發展和評估證實生物類似性的方法

　　FDA 建議申請人使用逐步的方法證明生物類似性。FDA 考慮評估申請人提供證據的完整性，與當局長期評估科學證據一致。

　　使用逐步的方法證實生物類似性

　　生物仿制藥開發項目的是支持擬議產品和參比制劑之間的生物類似性，包括評估產品之間觀察到的差異的影響，而不是獨立地建立擬議產品的安全性和有效性。FDA 建議申請人使用逐步的方法開發支持生物類似性所需的數據和信息。在每個過程中，申請人應當評估與擬議產品生物類似性相關的其余因素的不確定性，并在下個步驟嘗試解決不確定性。可能的情況下，進行的研究應設計為使其最大化表現出生物相似性。例如，臨床免疫原性研究也可以提供其他關于擬議產品安全性的有用信息。

　　逐步的方法應從廣泛的結構化和功能化特征開始比較擬議產品和參比制劑，作為生物仿制藥開發項目的基礎。更全面和強有力的比較性結構和功能特征——這些研究能夠（定性地或定量地）識別擬議產品和參比制劑之間相關產品差異的程度（包括原料藥、賦形劑和雜質）——這些特征更有助于確定需要的額外研究。例如，表明擬議產品和參比制劑之間次要差異或沒有差異的嚴密結構和功能比較，將加強動物和 / 或臨床檢測選擇性和目標方法的科學判斷，以支持證實生物類似性。這可能有助于進一步量化兩種產品之間的類似性或差異，使用有意義的指紋狀分析算法，包括大量額外的產品屬性及其使用正交試驗法結合的高靈敏度。這樣的策略可以進一步降低產品之間未檢測到的結構差異的可能性，并使動物和 / 或臨床檢測方法更具選擇性和針對性。對原料藥作用機制的充分理解，任何觀察到的結構差異的臨床關聯，參比制劑的臨床認知，以及表明低安全性風險的等級，相關 PD 測量的有效性可以為動物和 / 或臨床研究方法的選擇提供進一步的科學判斷。

　　申請人應當考慮動物數據在評估毒理學中的作用，在某些情況下，提供證實生物類似性的額外數據將有助于免疫原性的選擇。申請人應當進行比較性的人體 PK 和 PD 研究（如果有相關的 PD 測量），并比較適當的研究人群中兩種產品的臨床免疫原性。如果在進行結構化分析、功能性試驗、動物測試、人體 PK和 PD 研究和臨床免疫原性評估之后有其余關于生物類似性的不確定性，申請人應當充分考慮解決不確定性所需的額外臨床數據。FDA 鼓勵申請人在完成比較性結構和功能分析后（結束臨床項目之前），在整個發展過程中與當局廣泛合作。

　　FDA 認為可以同時完成上述一些調查 ；然而，當局建議申請人使用逐步的方法更好地解決每一步后殘留的有關生物類似性的不可能性，包含 FDA 審查在某些時候收集的數據和信息提供的建議。

　　使用總體證據方法評估生物類似性

　　在評估申請人的生物類似性證明時，FDA 將審查申請中提交的數據和信息的完整性，包括結構和功能特征、非臨床評估、人體PK 和 PD 數據、臨床免疫原性數據和比較性臨床研究數據。FDA將使用基于風險的方法評估提交的所有可用的數據和信息，確保擬議產品的生物類似性。

　　因此，即使有配方或次要的結構化差異，申請人也可以證實生物類似性。申請人提供充足數據和信息證實差異在臨床上沒有意義，擬議產品符合生物類似性的監管標準。例如，如果申請人提供的數據和信息表明，盡管臨床非活性成分有次要差異，擬議產品與參比制劑高度相似，產品之間安全性、純度和效能方面沒有臨床意義上的差異，某些翻譯后修改或某些賦形劑的差異（例如，人體血清白蛋白）也許不能影響生物類似性。臨床意義上的差異可以包含擬議產品和參比制劑安全性、純度或效能在預期范圍內的差異。

　　相比之下，兩種產品之間發生某些不良事件的概率有微小差異，通常不被視為臨床意義上的差異。

證實生物類似性

　　本部分用逐步的方法討論了開展證明生物類似性所需的數據和信息。為了確定生物類似性，申請人必須提供充足的數據和信息，表明擬議產品和參比制劑高度相似，臨床非活性成分中有次要差異，并且兩種產品的安全性、純度和效能方面沒有臨床意義上的差異。基于特定產品特異性，分析和檢測的類型和數量將足以證實生物類似性。

　　結構化分析

　　PHS 法案第 351（k）節申請包括證實生物類似性的信息，除此之外，來源于分析性研究的數據證實生物制品與參比制劑高度相似，盡管臨床非活性成分有次要差異，除非 FDA 確定 351（k）申請中不需要某種元素。FDA 首先期望，申請人將用最新的技術廣泛描述擬議產品和參比制劑，因為產品的廣泛描述是生物類似性證明的基礎。擬議產品的表達載體預期將編碼相同的初級氨基酸序列作為其參照物。然而，應當由申請人解釋次要的變化，比如切斷 N 或 C 端的不會改變產品性能。此外，申請人應當考慮蛋白質產品的所有相關特征（例如，一級、二級、三級和四級結構；翻譯后修改；生物活性），來證實擬議產品與參比制劑高度相似，盡管臨床上非活性成分有次要差異。結構和功能特征比較，動物和 / 或臨床檢測的選擇性和針對性方法的科學判斷更強有力。

　　申請人應使用對蛋白結構特征有足夠的靈敏度和特異性的分析方法。一般情況下，這些檢測包括擬議產品和參比制劑的比較：

　　●一級結構，例如氨基酸序列；

　　●高級結構，包括二級、三級和四級結構（包括聚合）；

　　●酶轉錄后修飾 ， 例如糖基化和磷酸化；

　　●其他潛在變異體，例如蛋白脫酰胺和氧化；

　　●定向化學修飾，例如聚乙二醇化位點和特征。

　　申請人應對擬議的產品和參比制劑進行廣泛的結構表征，了解兩種產品在制造過程中的批次間變化性。用于分析的批次都應該用于支持研究中的臨床材料生物類似性，旨在證明擬上市的產品與參比制劑具有生物類似性。生產過程中批次的特征也有助于擬議產品的開發。申請人應合理選擇代表性批次，包括批次的數目。

　　此外，FDA 建議申請人分析多批擬議產品和參比制劑的最終劑型，評估賦形劑和任何影響純度的配方產物和工藝過程相關的雜質以及穩定性。擬議產品和參比制劑配方之間的差異是可能影響后續的動物或臨床試驗的程度和性質的因素。申請人在完成初始分析相似性評估或完成臨床試驗后考慮生產變化，支持 351（k）的申請，應完成新過程制造批次的分析類似性評估，并通過舊的和新的生產過程建立擬議產品和參比制劑的相似性。變化的性質和程度可以確定分析相似性和可比性研究，以及任何必要的附加研究的程度。

　　如果參比制劑或擬議產品不能用國家最先進技術充分描述其特征，擬議產品的申請不適用于 PHS 法案第 351（k）部分下的申請；申請人應向咨詢 FDA 適當的提交途徑。

　　功能性試驗

　　蛋白質產品的藥理學活性應通過體內和 / 或體外功能性試驗進行評估。體外試驗可以包括但不局限于生物試驗、結合試驗和酶動力學。體內試驗可能包括疾病動物模型的試驗（例如，表現出疾病狀態或癥狀的模型），以評估藥效學或效能測量的功能性影響。功能性評估是比較擬議產品和參比制劑，也是證明生物類似性的重要方法，可用于科學證明對動物和 / 或臨床檢測的選擇性和靶向性。

　　申請人可以使用功能性試驗提供生物活性的額外證據，也就是擬議產品的效能與參比制劑高度相似，證明擬議產品和參比制劑在臨床意義上沒有差異的結論。這些試驗也可以用于提供額外證據，證明兩種產品的 MOA 與參比制劑的 MOA 程度相同。功能性試驗可以用于支持結構分析，調查觀察到的結構化差異，并探索結構活性關系。這些試驗預期是可以比較的，這樣可以提供相似性證據或顯示擬議產品與參比制劑相比在性能上的差異，特別是由結構變化引起的差異使用當前的分析方法不能檢測的。當向 FDA 提交的結果時，FDA 也建議申請者討論試驗的局限性。這些討論有助于評估分析數據，并可指導是否需要進行額外的分析測試以證明生物類似性。

　　功能性試驗也可以提供動物和臨床數據的信息，評估擬議產品和參比制劑之間結構次要差異的潛在臨床影響。例如，基于細胞的生物活性試驗可以用于檢測體內引起的細胞激素釋放癥候群。關于這些試驗的有效信息，包括敏感性、特異性和驗證程度，可以確立影響生物類似性所需的額外動物或臨床數據的數量和類型。

　　動物數據

　　PHS 法案第 351（k）條要求申請包括證實生物類似性的信息，依據來自于動物研究的數據（包括毒理學評估），除非 FDA 確定這樣的研究在 351（k）申請中是不必要的。動物研究的結果可以用于擬議產品的安全性評估，更普遍地證明擬議產品和參比制劑之間生物類似性。

　　動物毒理學研究

　　作為一個科學問題，依據廣泛的結構和功能特征的結果，動物毒理學數據被視為是有用的。擬議產品安全性的不確定性需要在人體臨床研究開始之前解決（假設動物研究的結果可以解決不確定性）。

　　任何動物毒理學研究的范圍和程度將取決于參比制劑的信息和擬議產品的信息以及兩種產品之間已知相似性或差異的程度。FDA 鼓勵申請人盡早與當局討論有關生物仿制藥開發計劃，包括在沒有做動物實驗的情況下或做了動物實驗的情況下實驗的范圍和程度的科學判斷。

　　如果擬議產品的比較性結構和功能數據提供強力證明與參比制劑的分析相似性，限制動物毒理學數據就足以證明擬議產品的臨床用途。這樣的研究可以是無犧牲的，包括測量壽命參數、PD 和PK 的終點（評估免疫原性）。

　　如果結構性和功能性數據有范圍限制，而且對擬議產品質量的有顧慮，一般的毒理學研究可能需要包括完整的動物病理學、組織病理學、PD、PK 和免疫原性評估。實施動物毒理學研究，將有助于完成擬議產品和參比制劑的比較性研究（即比較性的橋接毒理學研究）。這些劑量、方案、持續時間和測試物種的選擇研究應提供兩種產品之間有意義的毒理學比較。當解釋比較擬議產品和參比制劑的結果時，重要的是理解這些動物試驗的局限性（例如，小樣本規模、種內差異）。有關生物制品動物毒理學研究設計的詳細討論，參照 ICH 行業指南 S6（R1）《生物技術藥物的臨床前安全性評估》（（ICH S6（R1））。

　　如果擬議產品的臨床數據（例如，來自于美國以外的研究或銷售經驗）可用（具有相同的給藥途徑和劑型），通常不會期望從動物毒理學研究獲得安全性數據，因為它能為安全使用提供充分證據，除非動物毒理學研究用于解決特定產品的質量問題。

　　如果沒有動物種類可以提供產品的藥效學相關數據（即沒有種類模擬人體反應的產品生物活性），動物毒理學研究通常是沒有用的。有關證實種族相關性的詳細討論，參照 ICH S6（R1）描述的標準。然而，之前沒有在人類受試者中檢測的擬議產品，當藥效學無反應的種類（包括嚙齒類）的動物數據可能有助于支持擬議產品的臨床研究，例如，比較性 PK 和全身的耐受性研究。如果動物毒理學研究不是基于可接受的科學判斷，應鼓勵額外比較性的體外檢測（在適當時，使用人體細胞或組織）。來源于人體細胞的數據可以提供擬議產品和參比制劑之間關于潛在的臨床效果重要的比較性信息，尤其是在沒有動物可以用來做安全性檢測的情況下。

　　一般而言，非臨床安全藥理學、生殖和發育毒性和致癌性研究并不能保證擬議產品和參比制劑已經通過廣泛是高度相似的結構和功能表征和動物毒性研究（如果這樣的研究進行）。

　　動物 PK 和 PD 測試的內容

　　在某些情況下，使用 PK 和 PD 測量比較擬議產品和參比制劑的單劑量動物研究是支持生物類似性的完整證據。尤其是申請人可以使用動物研究的結果依據擬議產品和參比制劑的 PK 和 PD 特征證明相似性程度。PK 和 PD 測量也可以被納入單獨的動物毒理學研究。動物 PK 和 PD 評估和人體 PK 和 PD 研究都需要做。

　　解釋動物免疫原性結果

　　動物免疫原性評估有助于解釋動物研究的結果，通常不會預測人體蛋白質產品潛在的免疫應答。然而，當擬議產品和參比制劑之間生產的差異（如雜質或賦形劑）可能導致免疫原性差異，人體反治療蛋白質抗體應答的測量可以提供有用的信息。此外，動物免疫原性評估中觀察到的差異可以反映兩種產品之間潛在的結構性或功能性差異，不能通過其他分析性方法獲得。

　　臨床研究——總則

　　申請人提交給 FDA 的文件必須包括證實“生物制品和參比制劑在產品的安全性、純度和效能方面沒有臨床意義上的差異”。

　　臨床研究的性質和范圍將取決于實施結構和功能研究后其余不確定性的本質和程度。參比制劑安全性風險，其他安全性和有效性信息（例如，藥效學影響和有效性之間的較小聯系）的嚴重程度和頻率，可能也會影響臨床項目的設計。申請人應提供臨床項目的范圍和臨床研究的類型（即比較性人體 PK 和 PD、臨床免疫原性或臨床安全性和有效性）的科學證明。

　　作為一個科學問題，FDA 希望申請人實施人體 PK 和 PD 的比較研究（如果有相關的 PD 測量和臨床免疫原性評估）。在某些情況下，這些研究的結果可以提供足夠的臨床數據支持擬議的生物仿制藥產品和參比制劑之間沒有臨床意義上的差異。然而，如果進行這些研究之后，生物類似性有其余的不確定性，需要額外的比較性臨床研究進一步評估兩種產品之間是否有臨床意義上的差異。

　　人體藥理學數據

　　蛋白質產品的人體 PK 和 PD 通常不能夠從功能性試驗和 / 或動物研究中被預測。因此，比較擬議產品和參比制劑的人體 PK 和 PD研究通常作為支持生物類似性證明的基礎。PK 和 PD 研究（有相關的 PD 測量）通常將確立生物類似性，除非申請人可以科學地判斷不需要這樣的研究。即使相關的 PD 測量無法獲得，也應評估敏感的 PD 終點，這樣的評估可以幫助減少生物類似性的其余不確定性。

　　申請人應對人體 PK 和 PD 研究人群（即患者和健康受試者）和參數提供科學的判斷，考慮研究人群和參數的相關性和敏感性。參比制劑許可的人群和參數研究應考慮參比制劑人體 PK 和 PD同一對象和不同對象變化性。例如，比較性的人體 PK 和 PD 研究應當足夠敏感的人群、劑量和給藥途徑。FDA 建議在可能的程度上，申請人選擇 PD 測量 ：①與臨床結果相關（例如，MOA的機械通道或與有效性或安全性相關的疾病過程）；②在給藥后，在充足的時間，用適當的精度確定劑量完整 PD 反應 ；③檢測擬議產品和參比制劑之間臨床意義上差異的敏感性。使用評估不同活動領域的多個 PD 措施也是有價值的。

　　當存在劑量 - 反應或全身的暴露 - 反應關系（PD 測量或臨床終點的反應）。選擇擬議產品的劑量 - 反應曲線的上升部分研究劑量是重要的。劑量 - 反應曲線的穩定部分的研究劑量不可能觀察到兩種產品之間臨床意義上的差異。申請人在證實生物類似性的申請中，應當重新定義和證明 PK 和 PD 參數的標準。

　　擬議產品和參比制劑相似性（例如，隨時間變化的血清濃度）的人體 PK 研究可以提供支持生物類似性證明。人體 PK 研究對臨床安全性和有效性相關的研究有幫助。證實與有效性或特定安全性顧慮相關的 PD 測量的相似影響的人體 PD 研究（除了單獨評估的免疫原性）更強有力地支持生物類似性。

　　在某些情況下，確立一個相似的臨床 PK、PD 和免疫原性情況可以提供充分的臨床數據證明兩種產品之間沒有臨床意義上的差異。PK 和 PD 參數通常比臨床效能終點在評估兩種產品的相似性時更敏感。例如，對促甲狀腺素（TSH）水平的影響程度將提供兩種甲狀腺產品比甲狀腺功能正常的臨床癥狀影響更敏感的。

　　在 PK 和 PD 結果和臨床有效性之間有相關性的情況下，有效的、令人信服的 PK 和 PD 研究結果可證明藥效研究是不必要的。例如，擬議產品和參比制劑在相關 PD 測量的相似劑量 - 反應曲線，結合人體 PK 情況和臨床免疫原性情況，可以提供充分的證據支持非臨床意義上的差異的結論。基于 PK 和 PD 的結果，仍然有生物類似性的其余不確定性。建立相似的人體 PK 和 PD 分布可以為后續臨床測試選擇具有針對性方法提供科學的基礎。

　　對于半衰期短的產品的 PD 研究（如少于 5 日），快速的 PD 反應以及免疫原性的低發病率、交叉設計是合適的。對于半衰期長的產品（如超過 5 日），通常需要設計平行試驗。申請人應當提供一個科學的理由選擇研究劑量（如一個劑量或多個計量）和給藥途徑。

　　FDA 建議申請人考慮改變 PD 測量的持續時間以及非線性 PK 的可能性。FDA 也鼓勵模擬設計比較性的人體 PK 和 PD 研究。

　　臨床免疫原性評估

　　臨床免疫原性評估的目標是評估擬議產品和參比制劑在人體免疫應答的發生率和嚴重性之間的潛在差異。例如，通過減少過敏反應，促進中和抗體的開發以及內源性蛋白質對應物以改變 PK，免疫應答可能影響產品的安全性和有效性。因此，確立擬議產品和參比制劑之間免疫應答在臨床意義上沒有差異，對于證明生物類似性是一個關鍵要素。結構化、功能化和動物數據通常不足以預測人體的免疫原性。因此，當局希望至少有一個臨床研究包括擬議產品和參比制劑免疫原性的比較。FDA 鼓勵申請人收集任何關于臨床研究的免疫原性數據，包括人體 PK 或 PD 研究。

　　臨床免疫原性評估的程度和時間將取決于一系列因素，包括分析擬議產品和參比制劑之間的相似性，以及參比制劑免疫應答的發生率和臨床結果。例如，如果臨床結果是嚴重的（例如，當參比制劑是內源性治療性對應物，蛋白質是關鍵的，非冗余的生物作用或已知的過敏性反應），將可能需要更廣泛的免疫原性評估證明生物類似性。如果參比制劑的免疫應答是罕見的，上市前評估兩種產品之間免疫應答的明顯差異足以支持生物類似性。此外，在某些情況下，安全性風險評估可能需要通過上市后監測或研究。

　　全面的免疫原性評估應考慮免疫應答的本質（例如，過敏性反應、中和抗體）、臨床相關性和嚴重性（例如，救命治療喪失療效和其他不良反應），以及免疫應答發生率和正在研究的群體。FDA建議在首次治療患者時，使用比較性平行設計（即正面研究），以評估免疫原性風險的潛在差異。然而，這取決于參比制劑和擬議產品的臨床經驗（考慮使用條件和患者人群），申請人可能需要評估患者提供的實質性描述，評估參比制劑和擬議生物仿制藥的單獨正交是否導致過敏癥，免疫原性或其他反應方面的主要風險。任何評估免疫原性和免疫應答的發生率和其他參數差異的研究設計，應當在研究開始之前與 FDA 討論。擬議產品和參比制劑之間免疫應答的差異及沒有觀察到的臨床后遺癥，可以授權進一步的評估（例如，長時間的隨訪評估）。

　　用于比較免疫原性的研究人群應由申請人證明其合理性，并由當局同意。如果申請人正在一個使用條件至其他使用條件下尋求推斷免疫原性的發現，申請人應考慮使用足夠靈敏地研究人群和治療方案，預測擬議產品和參比制劑使用條件之間免疫應答的差異。這通常將成為出現免疫應答的不良結果的參比制劑的研究人群和治療方案的開發。（例如，免疫抑制劑背景的患者與非免疫抑制的患者相比，更不大可能發生免疫應答）。

　　治療性蛋白質產品（例如，抗體構造和細胞因子含量）免疫應答相關的臨床免疫原點及 PD 測量的選擇，應考慮使用參比制劑期間出現的免疫原性問題。申請人應預先定義臨床免疫應答標準（例如，重大臨床事件的定義、過敏反應），使用既定標準，每種類型的潛在免疫應答在研究之前應與 FDA 的這些標準一致。

　　后續評估的持續時間應依據 ：①免疫應答產生的時間進程（比如中和抗體，細胞介導的免疫應答的發展），和預期的臨床后遺癥（根據參比制劑的使用經驗）；②免疫應答消失的時間進程，停止治療的臨床后遺癥 ；③產品給藥的時間長度，例如，對于慢性給藥的試劑，建議后續期為 1 年，除非生物類似性的證據可以科學證明更短的持續時間。

　　作為一個科學問題，申請人應在臨床免疫原性評估中評估以下抗體參數 ：

　　●效價，特性，相關的同型分布，發展的時間進程、持續、消失，對 PK 的影響，以及與臨床后遺癥的關聯 ；

　　●產品活性的中和 ：中和所有相關作用的能力（例如，轉運和催化活性、替代酶的中和治療法）。

　　申請人應該開發能夠靈敏檢測免疫應答反應的方法，即使當存在循環藥物時（擬議產品和參比制劑）。如可能的話，應該使用相同患者的血清進行擬議產品和參比制劑的測定。FDA 建議應在早期開發、驗證免疫原性試驗，驗證應考慮擬議產品和參比制劑。申請人應在任何臨床免疫原性評估之前向 FDA 咨詢試驗的充分性。

　　比較性臨床研究

　　作為一個科學問題，比較臨床研究依據結構化和功能化特征，動物檢測、人體 PK 和 PD 數據和臨床免疫原性評估，證明擬議產品和參比制劑之間的生物類似性是否存在臨床意義上差異的不確定性的生物類似性。如果認為不需要比較性的臨床研究，申請人應當提供科學的證明。

　　以下是可能影響比較性臨床研究數據類型和程度的因素 ：

　　●參比制劑的性質和復雜性，結構化和功能化特征的廣泛性，比較性結構化，功能化和非臨床檢測的結果和局限性，包括觀察到的差異程度。

　　●結構、功能、非臨床藥理學和毒理學預測臨床結果的差異，結合對參比制劑的 MOA 和疾病病理的理解程度。

　　●人體 PK 和 PD 預測臨床結果的程度（例如，已知的 PD 測量與有效性或安全性相關）。

　　●參比制劑及其臨床經驗和治療的程度，包括安全性和風險 -效益情況（例如，是否有潛在的靶外不良事件），適當的安全性和有效性終點和生物標記物（例如，確立的有效性，敏感的臨床終點）。

　　●擬議產品的任何其他臨床經驗程度（例如，如果擬議產品在美國以外的地方上市）。申請人應提供科學的證明，說明他打算如何使用這些因素確定需要什么類型的臨床研究，以及任何必要研究的設計。例如，如果需要比較性臨床研究，申請人應解釋在設計研究時是如何考慮這些因素的。包括終點、群體、相似度比較方法和統計學分析。

　　此外，有關參比制劑特定的安全性或有效性問題及其類別（包括生產或來源相關的不良事件史）將保證更多的比較性臨床數據。或者，有其他生物制品信息可以支持生物類似性的決定（有上市歷史文件證實臨床安全性和有效性情況沒有明顯差異），這些信息可能是支持臨床項目的選擇性和針對性的額外因素。

　　終點

　　在比較臨床研究中，申請人應使用可以評估擬議產品和參比制劑之間臨床意義上的差異的終點。如果有科學支持，終點可能不同于參比制劑臨床研究中的初級終點。如某些終點（比如 PD 測量）比臨床終點更敏感，因此，可以使相關的治療性影響比較更精確。比較性臨床研究中的多種 PD 測量將增加研究的敏感度。終點的充分性取決于 PD 測量與臨床結果的相關程度，結構化和功能化數據支持生物類似性的程度，MOA的理解，以及受影響結果的本質或嚴重性。

　　研究人群

　　研究人群的選擇應基于擬議產品和參比制劑之間臨床意義上差異的評估。研究人群將有與許可的參比制劑相同適應證一致的特征。然而，有研究人群不同于支持參比制劑許可的臨床研究的情況。例如，如果許可的參比制劑基因預測開始，可能使用有反應標記物的患者作為研究人群。

　　樣本規模和研究持續時間

　　比較性臨床研究的樣本規模和持續時間應當足以滿足兩種產品之間臨床意義上差異的檢測。如某些終點，比如 PD 測量，可能比臨床終點更敏感，并促進小型研究的有限持續時間。在這樣的情況下，比較性臨床研究的規模和持續時間可能不足以檢測相關的安全性信號，可能需要單獨安全性和免疫原性的評估。

　　研究設計和分析

　　生物仿制品發展項目的比較性臨床研究應基于調查擬議產品和參比制劑之間是否有臨床意義上的差異設計。設計應考慮生物類似性其余不確定性的性質和程度、比較性結構化和功能化特征、動物檢測、人體 PK 和 PD 研究以及臨床免疫原性評估產生的數據。

　　FDA 通常希望臨床研究設計用于確立統計學證據，擬議產品即不超過參比產品的具體界限也不低于參比產品的具體界限。通常情況下，具有對稱的劣性和優越性的界限的等價設計將被使用。對稱界限是合理的，例如，存在劑量毒性反應。

　　在某些情況下，使用較大的非對稱時間間隔上限來排除優越的比用下限排除劣勢更適宜。不對稱的時間間隔可能是合理的，例如，如果在臨床研究中使用的劑量接近劑量 - 反應曲線的平穩段，并且幾乎沒有劑量相關效應的可能性（例如毒性）。在大多數情況下，使用一個不對稱的間隔通常比對稱的界限所需要的樣本量小。但是，如果有表現出明顯優越性，然后應進一步考慮生物仿制品是否與參比制劑具有生物相似性。

　　在某些情況下，根據研究人群和終點，排除唯一的劣勢可能足以證明擬議產品和參比制劑之間無臨床意義上的差異。例如，如果參比制劑在臨床劑量水平上的藥代動力學靶點劑量已經公認飽和，使用低于已經批準的臨床劑量是不合理的，非劣效設計可能就足夠了。

　　申請人應該為參比制劑研究設計、研究人群、研究終點，參比制劑的估計效應和保證金（要排除多少差額）的選擇提供足夠的科學依據。申請人應該在啟動臨床比較性研究之前與 FDA 討論他們的研究方案和全面的臨床開發計劃。

　　適應證臨床數據的推斷

　　如果擬議產品符合 PHS 法案第 351（k）節下生物仿制品許可的法規要求，除了其他之外，來源于臨床研究的數據足以證明適當條件下使用的安全性，純度和效能，申請人可以參照參比制劑的許可，尋求一個或多個額外擬議產品的使用條件。然而，申請人需要提供足夠的科學臨床數據，以證明每個使用條件下的生物類似性。

　　這種科學推斷應證明，例如，使用測試和推斷條件的問題如下。

　　●尋求許可的每個使用條件中的 MOA ；這可以包括 ：

　　—產品的每種相關活性 / 功能的目標 / 受試者 ；

　　—結合，劑量 / 濃度反應，靶 / 受體結合后，分子信號的傳導模式；

　　—產品結構和目標 / 受試者相互作用之間的關系 ；

　　—目標 / 受試者的位置和表達 ；

　　●不同患者人群中產品的 PK 和生物分布（相關的 PD 測量也會提供 MOA 重要的信息）。

　　●不同患者人群中的產品免疫原性。

　　●每個使用條件和患者群體預期毒理學的差異（包括是否有預期的毒性，與產品藥理學活性相關或脫靶活動）。

　　●每個許可的使用條件患者人群，任何可能影響產品安全性或效能的因素。

　　上述有關使用條件之間差異的因素沒有必要通過推斷排除。需要科學完整的證據解決這些差異，證明生物類似性。

　　在選擇研究使用條件時，允許臨床數據后續推斷其他使用條件，FDA 建議申請人考慮選擇對臨床監測足夠敏感的使用條件，以便靈敏地檢測兩種產品之間臨床意義上的差異。

　　擬議產品的申請人可以獲得參比制劑已批準許可的使用條件。如果參比制劑的使用條件在 FD&C A 法案和 21 CFR 601E 部分（加速審評）下許可，這種使用條件尚未在上市后研究中得到驗證，擬議產品的申請人應考慮研究經許可的其他使用條件，如果上市后研究沒有驗證使用條件下參比制劑的臨床效益，應避免潛在的并發癥。

上市后安全性監測注意事項

　　有力的上市后安全性監測是確保生物制品安全性和有效性的重要措施，包括生物仿制治療性蛋白質產品。

　　上市后安全性監測應首先考慮與參比制劑的使用和類型相關的安全性和功效、擬議產品的發展和臨床用途（如果在美國之外上市）、特殊使用條件和患者人群，以及在生物仿制藥開發項目中患者的暴露。擬議產品的上市后安全性監測應有充分的機制來區分與之相關擬議產品和參比制劑的不良事件，包括之前與參比制劑無關而與擬議產品相關的不良事件、在批準前的臨床檢測前也許不能觀察到罕見而嚴重的安全性風險（如免疫原性）以及因為使用的人群規模可能不足以評估罕見的事件。在特殊情況下，這種風險可能需要通過上市后監測或研究進行評估。此外，關于其他生物制品，FDA 可以采取適當的措施確保擬議產品的安全性和有效性，包括需要上市后研究或臨床試驗評估某些安全風險。

　　由于上市后安全性監測的一些方面是產品特定的，FDA 鼓勵申請人咨詢相關 FDA 部門，討論申請人提出的上市后安全性監測方法。

咨詢 FDA

　　許多產品特定的因素可以影響產品開發項目的成分，旨在確立與參比制劑生物類似的擬議產品。因此，FDA 通常根據具體情況開展擬議產品項目，提供案例間的反饋。此外，可能不能識別拖動開發項目的所有必要成分 ；在某個步驟評估一種元素（例如，結構化分析）會影響下一步后續數據的類型和數量的決定。基于這些理由，FDA 建議申請人使用逐步的方法確立支持生物類似性的全部證據。

　　FDA 也建議申請人按照 FDA 的要求提供生物仿制品的開發計劃并確立里程碑式時間表，作為未來與當局討論的里程碑。FDA 期望申請人與之提前討論有關產品開發計劃并提供適當的科學證明的方法將促進生物仿制藥的開發。【摘編自《FDA藥品與生物制品管理辦法指南（一）》，中國醫藥科技出版社】

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(責任編輯：李碩)