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　　近日，國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），其中涵蓋了生物類似藥的定義和適用范圍、參照藥、研發(fā)與評價的基本原則、藥學(xué)研究與評價、非臨床研究與評價、臨床研究與評價等內(nèi)容。在3月24日召開的“ABO圓桌會”2015年第二期——“實驗動物與臨床前評價”研討會上，中國食品藥品檢定研究院食品藥品安全評價研究所所長、國家藥物安全評價監(jiān)測中心主任汪巨峰研究員從生物類似藥非臨床研究與評價的角度，和與會者分享了他認為值得關(guān)注的重點和難點問題。

　　 問題一：候選藥與參照藥比較的意義何在？

　　《指導(dǎo)原則》中“研發(fā)與評價的基本原則”之一就是比對原則：生物類似藥研發(fā)是以比對試驗研究證明其與參照藥的相似性，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的每一個比對試驗研究，均應(yīng)與參照藥同時進行，并設(shè)立相似性的評價方法和標(biāo)準(zhǔn)。

　　汪巨峰表示，其實，在美國、歐盟、世界衛(wèi)生組織（WHO）、日本等生物類似藥研發(fā)與評價的相關(guān)指導(dǎo)原則中，都要求在每一階段的試驗進行候選藥與參照藥的比對研究。例如，美國2010年《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》規(guī)定，生物類似藥的許可申請應(yīng)側(cè)重于展示其與參照藥具有生物相似性或可互換性，因此，有必要在每一研究階段對候選藥與參照藥進行相似性比較。

　　為此，有些企業(yè)不免有這樣的擔(dān)憂：比對試驗會不會增加工作量和研發(fā)成本？汪巨峰談道，《指導(dǎo)原則》中，另一“研發(fā)與評價的基本原則”是逐步評價原則，即研發(fā)可采用逐步遞進的順序，分階段證明候選藥與參照藥的相似性，根據(jù)比對試驗研究結(jié)果設(shè)計后續(xù)比對試驗研究的內(nèi)容?；诖?，汪巨峰認為，根據(jù)逐步遞進原則，若前一階段結(jié)果顯示候選藥與參照藥無差異或者差異很小，可以減免或簡化后續(xù)的部分比對試驗。因而，“從整體上講，與創(chuàng)新生物技術(shù)藥相比，生物類似藥的許可申請流程還有很大的簡化空間”。

　　 問題二：毒理學(xué)評價應(yīng)在何階段開展？

　　在《指導(dǎo)原則》中，“非臨床研究和評價”的一般考慮是：“對藥學(xué)比對試驗研究顯示候選藥和參照藥無差別或僅有微小差別時，可僅開展藥效動力學(xué)（PD）、藥代動力學(xué)（PK）和免疫原性的比對試驗研究。對體外藥效、藥代和免疫原性試驗結(jié)果不能判定候選藥與參照藥相似的，應(yīng)進一步開展體內(nèi)藥效和毒性的比對試驗研究?！?

　　那么，藥學(xué)比對試驗研究的結(jié)果由誰來判定相似性和差異性程度？這成為研發(fā)人員關(guān)注的問題。汪巨峰表示，CFDA藥品審評中心對所有藥學(xué)和非臨床資料一起進行審評，而不是分階段審評。因此，在進行非臨床研究前，申報方不會從審評中心得到藥學(xué)相似性程度的結(jié)論。

　　“相似性程度是由申報方自身來判斷的。”汪巨峰提醒：鑒于目前我國仿制藥企業(yè)的研發(fā)水平參差不一，評價技術(shù)不盡完善，以及有的企業(yè)急于推進產(chǎn)品研發(fā)進度的現(xiàn)狀，不進行動物毒性比對試驗就直接進入臨床研究可能存在較大的風(fēng)險。“而有些毒性比對試驗是應(yīng)該開展的?！彼硎尽?

　　國外的做法也是如此。美國食品藥品管理局（FDA）在其相關(guān)指導(dǎo)原則中表示：蛋白類藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以在結(jié)構(gòu)上確認與參照藥完全一致，可能會存在許多蛋白結(jié)構(gòu)上的潛在差異。即使很小的結(jié)構(gòu)差異（包括糖基化類型的改變），就可能顯著影響蛋白的安全性、純度和/或效力。盡管目前的分析技術(shù)有很大進步，但可能還無法檢測到兩種蛋白間所有結(jié)構(gòu)和功能的差異。因此，美國《公共健康服務(wù)法》（《PHS Act》）要求，需要通過分析研究、動物研究和臨床研究的結(jié)果來證明生物相似性。其中應(yīng)包括從動物實驗獲得的相似性比較的數(shù)據(jù)（包括毒性評價），除非FDA認為不需要進行此研究。

　　而歐盟藥品管理局（EMEA）的相關(guān)指導(dǎo)原則也明確：EMEA推薦按照逐步遞進的原則進行非臨床研究，首先應(yīng)進行體外研究，然后根據(jù)得出的相似性結(jié)果決定是否需要進行體內(nèi)研究。如在生物類似藥檢測到參照藥所沒有的質(zhì)量屬性，或制劑有相關(guān)差別時，需要進行體內(nèi)非臨床研究。研究內(nèi)容根據(jù)具體需要的信息來決定，包括PK和/或PD和/或安全性（未把安全性單獨排除在外）。在進行體內(nèi)安全性研究時，通常不必進行標(biāo)準(zhǔn)的重復(fù)給藥毒性研究。在合理的情況下，應(yīng)考慮進行簡化的重復(fù)給藥毒性研究。

　　汪巨峰認為，《指導(dǎo)原則》要求在非臨床研究和評價中開展免疫原性比對研究，這需要使用動物。對于常用的靈長類動物來講，免疫原性比對研究使用的動物數(shù)與重復(fù)給藥毒性研究接近。而如果PK、PD、免疫原性研究結(jié)果顯示候選藥與參照藥有差異時，則還需進行重復(fù)給藥毒性研究。因此，汪巨峰給出的個人建議是：在非臨床研究中開展毒性比對試驗，同時伴隨進行免疫原性比對試驗?！斑@對企業(yè)來說，無疑也減少了研發(fā)成本”。

　　 問題三：進行毒性比對研究的難點是什么？

　　“生物類似藥在安全性方面面臨挑戰(zhàn)?！蓖艟薹褰榻B，由于蛋白轉(zhuǎn)錄修飾、高級結(jié)構(gòu)的變化、潛在的蛋白變異（脫酰氨作用、氧化）等情況，都會影響藥物的免疫原性、靶向性、活性、體內(nèi)代謝和安全性，生物類似藥在生產(chǎn)過程與原研藥的任何差異，都可能導(dǎo)致藥效或毒性的差異。

　　因此，汪巨峰認為，在生物類似藥的毒性比對研究中，存在幾個難點：一是在候選藥和參照藥毒性研究出現(xiàn)差異結(jié)果后，如何很好地確定評判其在安全性方面相似性的指標(biāo)權(quán)重和標(biāo)準(zhǔn)，如何判定差異結(jié)果對安全性的影響程度，以及如何確定毒性差異的可接受范圍。二是有些生物類似藥缺乏相關(guān)（具有反應(yīng)性）的動物種屬，不能進行藥物效應(yīng)特異性的非臨床安全性比較，如靈長類動物的藥物靶點較多，而嚙齒類動物則可能缺乏相應(yīng)的靶點。三是不同的生物類似藥之間差別較大，設(shè)計安全性比較研究方案時需要“逐步遞進”。

　　汪巨峰強調(diào)，對于上述難點問題，需要企業(yè)和研發(fā)人員在研發(fā)和評價的過程中綜合考慮和判斷，加以解決。

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