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　　隨著技術要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術的基礎上，一些新的藥物篩選平臺應運而生。本站將介紹五種新型藥物篩選研發(fā)平臺，本篇介紹第二種——PROTAC。

什么是PROTAC（蛋白降解靶向聯(lián)合體）

　　PROTAC，Proteolysis-targeting chimera，利用的是化合物降解靶向蛋白的方法。Raymond. Deshaies等人在2001年最早提出了PROTAC的概念，并成功設計并合成了第一批PROTAC雙功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2。

　　細胞內(nèi)通過泛素化蛋白酶體途徑來清除需要被降解的特異蛋白。這個過程就像是細胞將不用的文件（異常蛋白質(zhì)）交給秘書（E3酶）蓋上作廢章（泛素化），扔到碎紙機里（蛋白酶體）。

　　該技術能夠使靶點從“不可成藥性”變成“可成藥性”。大多數(shù)小分子藥物或單抗需要結(jié)合酶的活性位點來發(fā)揮作用，但是對于那些無酶功能的蛋白，尤其那些缺乏酶活性或者表面缺乏成藥位點的蛋白，卻是無能為力的。然而，人類細胞中80%以上的蛋白缺乏這樣的位點，而PROTAC分子卻可以捕獲這些蛋白，并將其快速降解清除。

PROTAC技術平臺的優(yōu)勢

　　屬于“事件驅(qū)動”，不依賴“占位驅(qū)動”。小分子抑制劑、大分子抗體，都需持續(xù)占據(jù)靶蛋白的活性位點以阻斷功能，屬于“占位驅(qū)動”。PROTAC只是提供結(jié)合活性，觸發(fā)靶蛋白與E3酶結(jié)合從而引發(fā)降解，屬于“事件驅(qū)動”，不依靠目標占據(jù)來破壞靶蛋白功能，超越了小分子可能實現(xiàn)的效果。

　　能夠靶向傳統(tǒng)難以成藥的蛋白。PROTAC不直接抑制目標蛋白的功能活性，藥物不需要與目標蛋白長時間和高強度的結(jié)合，因此可以靶向傳統(tǒng)難以成藥的蛋白。在已被解析的疾病相關蛋白中，有高達80%的蛋白無法用現(xiàn)有藥物去靶向，利用PROTAC技術，理論上只要靶蛋白上有裂縫、缺口等可以短暫“著力”的地方就行。

　　用量小，催化劑量即可。小分子抑制劑作用于靶蛋白后抑制其的活性，并不能使其降解掉；而PROTAC分子可直接催化降解靶蛋白，只需催化劑量即可。

　　克服耐藥性。小分子抑制劑作用靶蛋白后，可能會造成靶蛋白突變或者靶蛋白過表達，進而引起耐藥性，從而使小分子抑制劑失去的對靶蛋白的抑制功能；而PROTAC分子通過蛋白酶體途徑將靶蛋白降解掉，克服了耐藥性。

　　高選擇性。研究表明，由于靶蛋白與E3泛素連接酶之間的協(xié)同作用，PROTAC分子可以在小分子抑制劑的基礎上提高其選擇性。

　　低毒性。由于PROTAC降解蛋白只需催化的劑量即可，給藥濃度較低，較低的藥物濃度又降低了脫靶效應產(chǎn)生的可能性，減少毒副作用。

PROTAC技術平臺的挑戰(zhàn)

　　三聯(lián)體成藥性。由于PROTAC是三部分組成的類似啞鈴形分子，其水溶性、口服生物利用度、代謝穩(wěn)定性、透膜性、合成難度和成本、PK/PD等，依然是需要逐一克服的難題。

　　有效形成三元復合物的同時有效激活降解系統(tǒng)。PROTAC發(fā)揮藥效必須與靶蛋白和E3酶形成有效的三元復合物，而此過程對PROTAC來說，如何控制濃度以避免藥物分子與靶蛋白和E3酶分別形成二元復合物（hook effect），以及充分考慮靶蛋白與E3酶接觸區(qū)域的電荷排斥和立體結(jié)構排斥，顯得非常重要。而當三元復合物形成后，能否有效降解，還需要與去泛素化酶以及靶蛋白重合成作斗爭，直到達成一定程度的平衡。

　　脫靶毒性及其檢測，尤其長期毒性和生殖毒性。積累E3連接酶的天然底物可能有不良毒性。此外研究表明，度胺類藥物（沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺）能靶向E3酶CRBN，因此針對PROTAC的設計經(jīng)常直接使用度胺類的骨架。沙利度胺具有較強毒性，尤其生殖毒性，因此對于度胺類骨架的PROTAC的毒性評價會更加全面。

PROTAC全球發(fā)展進程（國內(nèi)外企業(yè)）

　　Arvinas：

　　公司由PROTAC鼻祖Crews教授在2013年創(chuàng)建，是目前進展最快的公司。公司當前市值13.93億美元，2019年營業(yè)收入為4297.65萬美元，同比增長200.03%。

　　PROTAC技術平臺目前已經(jīng)設計可口服給藥、跨越血腦屏障的PROTAC分子，未來目標的是靶向“難成藥”靶點、拓展E3連接酶、提高成功率（現(xiàn)有成功率95%）和選擇性。

　　研發(fā)管線由抗腫瘤藥物和神經(jīng)疾病藥物兩大部分組成。

　　用于治療前列腺癌的雄激素受體降解劑ARV-110、用于治療乳腺癌的靶向雌激素受體的ARV471已經(jīng)進入了Ⅰ期臨床試驗，目前Ⅰ期臨床安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)已公布，在體內(nèi)具有良好的耐受性。

　　Kymera：

　　Kymera成立于2016年，致力于發(fā)展蛋白降解治療技術，建立了獨特的Pegasus平臺。

　　研發(fā)管線由炎癥和腫瘤兩部分組成，主要針對IRAK4蛋白，IRAK4在先天免疫中起重要作用。

　　公司設計的PROTAC可以有效降低皮膚和脾的IRAK4的水平，并可以減少皮膚變厚，循環(huán)Th1和Th17細胞因子達到局部激素治療的水平，口服給藥具有良好的耐受性。

　　針對STAT3開發(fā)了PROTAC分子，KYM-003在細胞實驗、動物試驗均表現(xiàn)出較好的效果。

　　目前所有產(chǎn)品均在臨床前研究階段，還未進行臨床試驗。

　　C4 Therapeutics：

　　企業(yè)成立于2015年，專注于技術平臺Degronimid。該平臺開發(fā)的小分子一方面可以與靶標蛋白結(jié)合，另一方面可以與細胞內(nèi)的泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)中的蛋白相結(jié)合，促使UPS系統(tǒng)為靶標蛋白加上泛素的標簽。

　　團隊發(fā)現(xiàn)來那多胺等鄰苯二甲酰亞胺類抗腫瘤藥物，可以特異性結(jié)合E3連接酶CRBN，通過PROTAC技術，可以選擇性降解目標蛋白比如BRD4，活性達到皮摩爾級，并有很好的成藥性。

　　Nurix Therapeutics：

　　企業(yè)成立于2014年，由泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)領域的國際公認專家創(chuàng)立。

　　研發(fā)管線專注開發(fā)用于免疫介導的疾病和血液癌癥的藥物，包括免疫腫瘤療法。

　　前沿的產(chǎn)品線包括用于B細胞惡性腫瘤的口服BTK嵌合靶向分子(CTM)、口服的CBL-B連接酶抑制劑，兩種候選產(chǎn)品均來自Nurix的DELigase?靶向蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)平臺，目前均處于臨床前研究階段。

　　Nurix已與多家公司建立了合作關系：2015年同celgene達成了合作開發(fā)協(xié)議，Nurix負責候選化合物的篩選和臨床Ⅰ期試驗，重點放在E3泛素連接酶配體的選擇和開發(fā)上；2019年與吉利德達成23.45億美元的全球戰(zhàn)略合作；2020年與賽諾菲達成25億美元的戰(zhàn)略合作。

　　藥明康德：

　　公司在2014年開始建立了全球領先的PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)和測試平臺，賦能眾多全球“長尾客戶”。

　　2019年，公司 PROTAC平臺來自于生物技術公司客戶的收入已經(jīng)達到 4.74 億元，同比增長約90%。

　　針對PROTAC分子建設了較完善的統(tǒng)一化賦能平臺，集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體。

　　分迪科技：

　　公司成立于2014年，由國內(nèi)第一個生物分子模擬方向論壇（BioMS.org）的創(chuàng)始人及其精英創(chuàng)辦。

　　目前已建立了一個獨特的早期PROTAC新藥發(fā)現(xiàn)平臺，利用該平臺已完成5類蛋白降解PROTAC的篩選與設計，并且已有多個案例證實了其針對降解靶點篩選苗頭化合物的能力。

　　目前與多家制藥企業(yè)和醫(yī)院建立合作，但還沒有臨床申報的PROTAC藥物，正處于早期篩選階段。

　　凌科藥業(yè)：

　　成立于2017年，聚焦腫瘤、免疫、炎癥等疾病領域。

　　公司的資深創(chuàng)始人有著技術優(yōu)勢：萬昭奎有過建立靶向蛋白降解平臺的經(jīng)驗；汪俊多年前就研 究過Ras；Michael Vazquez和萬昭奎在藥物設計上有非常豐富的經(jīng)驗。

　　目前公司PROTAC研發(fā)管線仍處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，暫未申報。

　　開拓藥業(yè)：

　　2009年創(chuàng)立，以雄激素受體相關疾病為核心，覆蓋全球高發(fā)病率癌癥及其它未滿足臨床需求的疾病領域，包括前列腺癌、乳腺癌、肝癌和脫發(fā)等。產(chǎn)品管線包含小分子創(chuàng)新藥、生物創(chuàng)新藥及聯(lián)合療法。

　　公司正大力發(fā)展PROTAC技術平臺。2019年9月，公司完成4500萬美元融資主要用于三個方面：繼續(xù)推進和完成創(chuàng)新藥物，特別是普克魯胺和福瑞他恩在中美兩國的后期臨床開發(fā)；加速新型蛋白降解藥物（PROTAC）和成藥困難的c-Myc抑制劑的研發(fā)；以及完成在蘇州的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化基地的建設。

　　五元生物：

　　成立于2015年。其主要研發(fā)方向有抗腫瘤新藥研發(fā)、人工智能類器官大數(shù)據(jù)樣本庫的建立運營、精準醫(yī)療和仿生醫(yī)學、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的知識產(chǎn)權交易和資本運作。

　　五元生物與戰(zhàn)略合作伙伴共同擁有4條高價值的自主研發(fā)產(chǎn)品管線。

　　目前構建了具有自主知識產(chǎn)權的PROTAC平臺，主要應用于新一代抗非小細胞肺癌新藥研發(fā)，并用類器官技術為PROTAC分子的提供有效性和安全性評估。

　　目前，NWY001產(chǎn)品正在臨床Ⅰ/Ⅱ期階段。

風險提示：

1）新型藥物篩選技術發(fā)展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發(fā)平臺梳理尚不完善；

3）各研發(fā)平臺相關公司梳理尚不完善；

4）行業(yè)政策變化超預期。

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(責任編輯：李碩)