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3月16日，國際學術期刊Journal of Clinical Investigation 在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所腸道菌與發育和健康中心肖暉課題組的研究論文“Gut epithelial TSC1/mTOR controls RIPK3-dependent necroptosis in intestinal inflammation and cancer”。該研究發現mTOR信號通路是感知飲食和腸道菌群，調控腸上皮細胞壞死，維持腸道穩態的關鍵通路，為炎癥性腸病和腸癌的藥物研發和治療提供了新思路。

炎癥性腸病IBD (Inflammatory Bowel Disease) 包括克羅恩病 (Crohn’s disease) 和潰瘍性結腸炎 (Ulcerative colitis)，是臨床上常見的消化道疾病，其發病原因非常復雜，往往涉及到遺傳基因、飲食和腸道菌等環境因素之間的相互作用。由于現代生活方式、飲食結構的變化，IBD的發病率在世界范圍內逐年上升。但人們目前對IBD的致病機理還缺乏深入了解，治療手段也非常有限，因此迫切需要全面挖掘IBD的致病機制。近幾年的研究表明磷酸激酶RIPK3和效應分子MLKL介導的程序性壞死在影響腸道上皮細胞的穩態平衡，促進慢性腸炎中起重要作用。但腸道中調控細胞壞死的分子機制還不清楚，特別是與飲食營養和腸道菌群的關系不明確。

mTOR是整合細胞內、外的營養和生長信號，參與調節細胞代謝、生長和分化發育的核心分子，其活性受到TSC1和TSC2異源二聚體的精細調控。研究人員首先發現高脂、高蛋白飲食可以促進腸上皮細胞mTOR信號通路激活和細胞壞死，加劇小鼠腸炎的惡化。此外，mTOR激活和細胞壞死在IBD病人中呈現正相關性，表明mTOR通路可能參與腸炎致病。接下來，研究人員利用Tsc1腸上皮細胞特異性敲除小鼠進一步研究mTOR通路在腸炎中的功能。研究發現Tsc1敲除小鼠在穩態情況下腸上皮細胞壞死增加，腸道屏障功能受損；在DSS誘導小鼠腸炎時，Tsc1敲除小鼠腸上皮細胞壞死加劇，表現出更強的炎癥反應和更高的死亡率。進一步敲除壞死調節分子RIPK3或MLKL后，Tsc1敲除小鼠中小鼠腸炎癥狀得到明顯改善，表明調節性細胞壞死在其中起著關鍵作用。機制上，該研究發現了調節RIPK3降解的一個新E3泛素連接酶TRIM11，其活性受到mTOR信號和腸道菌群的調節。去除腸道菌可以下調RIPK3表達，減輕腸上皮細胞壞死及腸炎的發生。此外，研究人員還利用AOM/DSS誘導的結腸癌模型，證明mTOR-RIPK3在結腸癌發病中也起著重要作用，為結腸癌的治療提供了新靶點。

中國科學院大學博士謝亞棟為論文的第一作者，碩士趙亦帆為第二作者，上海巴斯德所研究員肖暉和復旦大學醫學院教授李華斌為論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委國際合作重點項目、科技部重點研發計劃、中科院先導B項目等的資助。

論文鏈接

圖示：飲食營養和腸道菌群調節腸上皮中TSC1/mTOR和TRIM11/RIPK3信號，影響細胞壞死和腸炎、腸癌的模式圖。