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　　近年來，我國創新藥研發能力大幅提升，但大多數創新藥研發企業尚處在“跟著國外走”的狀態，致力于選擇有潛力的靶點做Me-Too藥物。本文重點介紹近年來國外的一些新藥研發新思路、新方法，供國內企業參考。

　　人工智能技術的應用

　　引入人工智能（AI）技術或許是2018年以來創新藥研發領域最大的變化。2018年9月，諾和諾德宣布裁減研發人員，重組研發模式，并引入AI技術。事實上，諾和諾德并非第一家運用AI技術進行新藥研發的公司。

　　Atomwise是第一家使用深度神經網絡“Deep neural networks”進行藥物結構設計的公司，目前該公司已經獲得4500萬美元的融資，以發展AI驅動藥物設計的技術。該公司是計算機篩選藥物的集大成者，通過其AtomNet平臺，每天可同時對1000萬個分子進行監控，并預測它們的活性、毒性和不良反應等。截至目前，Atomwise已經擁有50多個分子發現程序，可基于AI技術進一步改良，并與默沙東、艾伯維等制藥公司合作，還與哈佛大學、杜克大學等知名大學達成了合作協議。

　　除了Atomwise，Sirenas、Insilico Medicine、Datavant、Verge Genomics、Engine Biosciences、XtalPi、Owkin和E-Therapeutics等都是AI技術驅動藥物設計與篩選的新銳，并已引起制藥巨頭的關注，其中，Sirenas已經與百時美施貴寶達成了戰略合作。

　　小分子藥物探索范圍大幅擴大

　　有人認為小分子化學藥物已經日薄西山，其實相反，人們對小分子化學藥物的認識才剛剛開始。一方面，簡單的碳原子通過復雜的組合，可以形成數百億計的新有機分子，而目前上市的新分子化學實體只有幾千個；另一方面，人們對已知分子的認識也只是基于某一個或某幾個靶點，隨著人們對靶點和疾病信息通路認識的逐漸系統化，對已知分子的重新定位意義重大。近年來，篩選技術的不斷進步和AI技術的應用，正推動小分子化學藥物研究突破瓶頸，向更寬、更深的方向發展。

　　截至目前，國外已經有企業在著手發展這些技術，通過打造強大的數據庫，收集盡量多的分子，以實現藥物的廣義篩選和大規模篩選。比如GDB-17數據庫、ZINK數據庫、REadily AvailabLe數據庫和EnamineStore數據庫等，這些數據庫已收錄數億計的分子，在AI技術的幫助下，可實現分子與靶點自動匹配和定位。

　　RNA（核糖核酸）藥物

　　以前，RNA藥物領域研究一直都不溫不火。事實上，RNA在蛋白表達中起著至關重要的作用，通過合成一些短鏈的RNA可以干擾基因的表達，彌補部分基因的缺失或矯正不正?；虻谋磉_。隨著近年來幾個RNA或RNAi藥物相繼獲批上市，RNA藥物逐漸受到關注。截至目前，至少有十幾家公司有專門的RNA藥物研究計劃，包括默沙東、諾華、賽諾菲和輝瑞等大型制藥公司，以及Arrakis Therapeutics和Expansion Therapeutics等生物技術初創公司。

　　新型抗生素研發

　　長期以來，抗生素的研發沒有實質性的突破。然而近年來的“超級細菌”事件，使各國政府開始鼓勵新型抗生素的研發?？股仡I域令人興奮的突破之一是，美國東北大學抗菌發現中心主任Kim Lewis及其團隊于2015年發現了Teixobactin及其類似物。這種強大的新抗生素被認為有抵抗“超級細菌”的潛力。2018年，林肯大學的研究人員成功合成了Teixobactin，抗生素研發又向前邁出了重要一步。

　　截至目前，Teixobactin及其部分衍生物已經進入臨床試驗，部分制藥企業加入了這一領域的競賽。

　　現代表型藥物篩選

　　表型藥物篩選是基于生物體表型的藥物篩選方法，傳統表型藥物篩選是在動物疾病模型上篩選能夠改變表型的化合物，再深入探索化合物發揮藥理作用的靶點及作用機制。

　　近年來，表型藥物篩選重新受到廣泛重視，并被賦予了新的內涵，形成了現代表型藥物篩選?，F代表型藥物篩選可涉及更多、更復雜的生理和病理過程，研究內容深入到細胞水平，通過細胞水平的表型變化來發現新型藥物。

　　2011年，David Swinney和Jason Anthony發表的一篇文章表示，對1999~2008年上市藥物的發現方法進行研究，結果發現，大部分First-in-class藥物(28個中的17個)在發現過程中都采用了現代藥物表型篩選。這一有影響力的分析引發了自2011年以來表型藥物篩選的范式復興。

　　諾華公司的科學家對這一現象進行分析后得出結論：雖然制藥研究組織在表型方法方面遇到了相當大的挑戰，但在過去5年時間里，基于傳統靶點篩選出的藥物數量正在減少，而采用表型藥物篩選出的藥物數量卻在進一步增加。

　　數字化器官

　　2017年，美國FDA批準了大冢制藥的數字化藥物阿立哌唑，該藥物中含有一顆芯片，可實時監控藥物在患者體內的處置過程。這是一個數字化醫療的典型案例。除了數字化制劑，國外一些制藥企業已經著手探索數字化器官，以輔助藥物篩選。

　　活細胞內襯的微芯片不但可以徹底改變藥物的研發方式，而且對疾病的建模和個性化醫療都有幫助。這種植入細胞的微芯片被稱為“organ-on-a-chip”的藥物篩選模式，可以為科學家提供實時數據，有效彌補了動物篩選藥物的不足。但這種過于理論化的高科技仍然面臨著實用性的問題。

　　生物打印技術

　　生物打印技術是一種類似3D打印的技術，但打印出來的是有生命的器官。

　　很多疾病通過器官移植就能夠得到救治，然而目前人體器官并不能像零件一樣批量生產，生物打印技術有望讓這一愿望成為可能。不但如此，生物打印的器官還有望促進藥物研發，讓藥物篩選變得簡單化。

　　Cellink是世界上首批能夠提供3D打印生物聚合物的公司之一，Cellink已經與法國醫療技術公司CTI Biotech達成合作，專門生產癌癥組織，以推進癌癥研究，加快抗癌藥物研發。除了Cellink，OxSyBio也在積極探索生物打印技術，目前該公司已經完成1000萬英鎊的A輪融資。（魏利軍）

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