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　　隨著技術要求的不斷提升，在傳統新藥篩選技術的基礎上，一些新的藥物篩選平臺應運而生。本站將介紹五種新型藥物篩選研發平臺，本篇介紹第五種——CADD。

什么是CADD（計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺）

　　Computer aided drug design，CADD， 以計算機化學為基礎，通過計算機的模擬、計算和預算藥物與受體生物大分子之間的關系，設計和優化先導化合物的方法。運用這種新技術，從生化和受體兩方面進行藥物設計是新藥設計的趨向。

　　虛擬篩選：virtual screening，VS，也稱計算機篩選，在進行生物活性篩選之前，利用計算機上的分子對接軟件模擬目標靶點與候選藥物之間的相互作用，計算兩者之間的親和力大小，以降低實際篩選化合物數目，同時提高先導化合物發現效率。

　　原理是通過X-單晶衍射技等技術獲得受體大分子結合部位的結構，并且采用分子模擬軟件分析結合部位的結構性質，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點分布等信息；運用數據庫搜尋或者全新藥物分子設計技術，識別得到分子形狀和理化性質與受體作用位點相匹配的分子；合成并測試這些分子的生物活性，經過幾輪循環，即可以發現新的先導化合物。

CADD技術平臺的優勢

　　（1）擁有十幾億的虛擬化合物庫，一次性可以篩選大量化合物。

　　CADD可以在藥物研究的早期，把按照人們所期待的具有特定的生物活性的大量的待選分子數，減至較少的數目，能幫助藥物化學家作出選擇和比較，并提供活性較優的待選分析，待進一步研究。還可以對藥物的受體結構進行研究，確定藥物的藥效結構，提供藥物設計的先導化合物。

　　（2）加速研發，節約成本。

　　計算機輔助藥物設計的出現大大加快了研制新藥的速度，節省了新藥開發工作的人力、物力和財力，它從理論的角度出發，可避免以前研究過程中一定程度的盲目性，能進行直觀的設計，指導人們有目的地開發新藥。以美國SBI提供的數據為例，平均每個新靶點需篩選10萬個化合物，其命中率在0.1%~0.01%，而以計算機輔助進行新藥設計，其命中率可提高到5%~20%，可以減少99.9%的費用。

CADD技術平臺的局限性

　　（1）目前的藥物設計方法，主要是一種基于藥物和靶標生物大分子結構的設計方法。這種方法僅僅考慮了化合物與靶標生物大分子之間的相互結合，而未考慮兩者之間的其它作用方式。

　　（2）CADD只是一種輔助性工具，可以為科學家設計藥物提供直觀的模型，篩選后仍需通過實驗驗證。

　　（3）一個優良的藥物除了與靶標分子產生所預期的相互作用之外，還應該具有良好的體內輸運和分布性質以及良好的代謝性質，而這些要求在基于結構的藥物設計方法中未能予以考慮。如設計出的體外有效的化合物，在體內不一定有生物活性。由于體外與體內的條件不同，藥物在體內可能會變構；影響藥效學的還有藥物的吸收、分布、代謝和排泄。

　　（4）由于難以參數化配體-受體結合相互作用的復雜性，因此難以準確預測化合物的正確結合位置和分類。

　　（5）會有誤報。

CADD全球發展進程

　　在CADD的幫助下上市的藥物包括：captopril（降壓藥）；saquinavir，ritonavir，indinavir（用于治療人類免疫缺陷病毒的藥物）；aliskiren（降壓藥）；tirofiban（纖維蛋白原拮抗劑）；dorzolamide（用于治療青光眼）；boceprevir（用于治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑）；zanamivir（對流感病毒有選擇性的抗病毒藥）；nolatrexed（在用于治療肝癌的III期臨床試驗中）。

　　TwoXAR：

　　創建于在2014年，將計算機平臺，大數據、云計算與AI融合，通過其DUMA?藥物研發平臺來評估大型公共和私有數據集，從而可以在數分鐘時間內識別藥物，對藥物和疾病的匹配度按照概率進行排序。

　　研究重點包括2型糖尿病，肝癌和類風濕性關節炎等疾病。

　　Atomwise：

　　成立于2012年，是一家利用超級計算機進行藥品研發的公司。

　　其核心技術平臺為一種深度卷積神經網絡AtomNet。通過自主分析大量的藥物靶點和小分子藥物結構特征，AtomNet可以學習小分子藥物與靶點之間相互作用規律，在此基礎上預測小分子化合物的生物活性，加快藥物研發進程。

　　2019年9月與豪森藥業達成合作，將在多個治療領域針對11個未公開靶標設計和發現潛在的候選藥物。

　　Exscientia：

　　成立于2012年，開發了人工智能平臺Centaur Chemist，實現了藥物開發與研究的自動化。

　　產品設計包含雙重藥理學的小分子以及由高含量表型數據指導的雙特異性小分子，還提供表型藥物設計，并直接針對表型和高含量篩選數據設計化合物。

　　2019年已交付了第一種通過人工智能與葛蘭素史克（GSK）合作發現的候選藥物，這是一種治療慢性阻塞性肺病（COPD）的潛在療法。

　　睿智化學：

　　計算機輔助藥物設計（CADD）團隊2006年成立，已成功支持多個藥物化學一體化項目或單獨項目。CADD團隊能夠提供全方位計算機輔助藥物設計的支持和服務。提供基于結構的藥物設計、基于配體的藥物設計、理化性質和DMPK預測，焦點庫/組合庫建立、計算化學方面的專業咨詢、臨場工作。

　　團隊目前已經獲得32項專利，并找到6個臨床實驗的候選藥物。

　　康龍化成：

　　CADD團隊建立于2011年。通過對大量藥物靶點的分子設計研究，針對靶點和小分子之間的正面和負面的相互作用，分子的物理化學性質和各種藥物化學知識建立了豐富的信息庫。再通過和有機化學部門密切合作，可以應用全新藥物設計等方法快速地選擇有效的設計，并借助分子模擬工具改進具體的思路。

　　晶泰科技：

　　基于人工智能和計算化學方法，實現分子結構生成、活性預測和性質預測等多項技術創新，通過藥物設計云平臺為全球藥企提供小分子藥物設計、抗體/多肽研發合作等多項服務。

　　與輝瑞等多家世界頂級藥企和新藥研究機構建立穩定深入的合作關系。

　　傳統CRO服務的收入方式主要分為客戶定制服務（Fee-For-Sevice，FFS）及全時當量服務（Full-Time Equivalent，FTE）兩種。基于新型藥物篩選平臺的特性，可以開發出更具前景和潛力的商業模式。例如DELT領域的龍頭公司成都先導，由于DELT具備藥物核心知識產權——藥物結構知識產權，因此公司可以在與客戶篩選項目不產生利益沖突的情況下，針對高潛力、高價值的靶點，選擇性的進行自主 DEL化合物庫篩選、新藥發現與后續臨床開發，在藥物開發到某一特定階段時轉讓給合作伙伴（全部/部分權益），享受后續研發推進的里程碑收益及產品上市后的銷售分成。

相關鏈接：

新型藥物篩選研發平臺——DELT

新型藥物篩選研發平臺——PROTAC

新型藥物篩選研發平臺——FBDD

新型藥物篩選研發平臺——SBDD

風險提示：

1）新型藥物篩選技術發展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發平臺梳理尚不完善；

3）各研發平臺相關公司梳理尚不完善；

4）行業政策變化超預期。

本文僅代表作者觀點，不代表本站立場。

(責任編輯：李碩)