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　　中藥注射劑

　　自2006 年的魚腥草注射液不良反應(yīng)事件發(fā)生后，中藥注射劑的安全性問題一直是社會關(guān)注的熱點(diǎn)。政府部門持續(xù)加大了對中藥注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量和臨床使用的監(jiān)管力度。2009 年以后，國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以及《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點(diǎn)》《中藥注射劑安全性再評價7 個技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等文件。一些企業(yè)率先行動，相繼開展了一些品種的安全性再評價，包括臨床大樣本安全性監(jiān)測研究、臨床前安全性評價等。2017 年，國家藥品監(jiān)管部門再次宣布要啟動中藥注射劑再評價工作，中藥注射劑安全性再評價工作即將全面展開。

　　藥品最好是充分發(fā)揮其治病救人的作用又盡可能避免不良反應(yīng)的發(fā)生。這就需要我們積極探討中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)，找出可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因和預(yù)防不良反應(yīng)的方法。然而，迄今人們?nèi)匀粚χ兴幾⑸鋭┌l(fā)生不良反應(yīng)的本質(zhì)了解不多，對其不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因缺乏科學(xué)、客觀的認(rèn)識。筆者研究中藥注射劑的安全性問題多年，對中藥注射劑的不良反應(yīng)開展了一些基礎(chǔ)研究，有一些個人體會與大家分享。

　　1 中藥注射劑的主要不良反應(yīng)是什么？

　　中藥注射劑在臨床上的主要不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)。老百姓對過敏反應(yīng)并不陌生，因為在日常生活中有不少人會對不同的物質(zhì)產(chǎn)生過敏。有人對魚、蝦、螃蟹等水產(chǎn)品過敏；有人對雞蛋、牛奶、花生、面粉等普通食物過敏；有人對酒精、藥物過敏；也有人對油漆、稀料等化工品過敏；甚至有人對植物花粉、陽光中的紫外線過敏……

　　據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）統(tǒng)計，目前全球過敏反應(yīng)總患病率已超過20%，也就是說，全球每5 個人中就有1 人可能對不同的物質(zhì)過敏。不管是皮膚接觸的，吃到肚子里的，聞到鼻子里的，吸到肺里的，照到身上的，都有部分人可能對其產(chǎn)生過敏，而藥物致人過敏就更不奇怪了。就藥物來說，口服劑、外用貼劑、注射劑都有可能產(chǎn)生過敏，但注射劑的過敏反應(yīng)較多，尤其是靜脈用的注射劑，由于外來物質(zhì)直接注入血管，更容易產(chǎn)生過敏。

　　雖然大部分過敏反應(yīng)的癥狀較輕，如表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹或皮膚紅斑、水腫等，但也有少數(shù)情況下癥狀非常嚴(yán)重，如可能導(dǎo)致呼吸困難、休克甚至死亡。人們之所以對過敏反應(yīng)很擔(dān)心，是因為有的過敏反應(yīng)可能非常嚴(yán)重，甚至危及生命。

　　與口服藥物劑型相比，注射劑發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險要高得多。國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的《全國不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》（2016 年）顯示，在所有藥品不良反應(yīng)/ 事件報告中，注射劑占63.1%，口服制劑占33.7%。而在中藥不良反應(yīng)/ 事件報告中，中藥注射劑和口服制劑的占比分別為53.7%和38.6%。無論是化藥注射劑還是中藥注射劑，主要不良反應(yīng)都是過敏反應(yīng)。

　　2 中藥注射劑的過敏反應(yīng)究竟是什么性質(zhì)的反應(yīng)？

　　過敏反應(yīng)是人體在接觸某些物質(zhì)或受到環(huán)境刺激后出現(xiàn)的一種綜合征，癥狀可能包括皮疹、紅斑或水腫，皮膚瘙癢、眼睛發(fā)癢，打噴嚏、流鼻涕，出冷汗、頭暈或頭痛，腹痛、腹瀉，聲音嘶啞、胸悶、氣喘、呼吸急促、呼吸困難，血壓下降，休克，甚至死亡等。有的可能反應(yīng)很輕，僅出現(xiàn)皮疹、瘙癢、打噴嚏、流鼻涕等癥狀；有的也可能非常嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)休克或死亡。然而，在臨床上，除了過敏反應(yīng)會出現(xiàn)上述綜合征以外，還有一類被稱作非過敏性超敏反應(yīng)（也被稱為類過敏反應(yīng)）也表現(xiàn)為上述癥狀。過敏反應(yīng)與類過敏反應(yīng)雖然癥狀一樣，但是發(fā)病過程和發(fā)病機(jī)制完全不同，老百姓常常把這兩類反應(yīng)搞混淆，都稱為“過敏反應(yīng)”。在這里將二者的區(qū)別簡單介紹一下，以幫助大家理解。過敏反應(yīng)是一類變態(tài)反應(yīng)，是由致敏原（具有抗原性或半抗原性質(zhì)的物質(zhì)）引起的，人在第一次接觸致敏原時不會出現(xiàn)任何癥狀，而僅僅使人體內(nèi)產(chǎn)生了抗體或致敏淋巴細(xì)胞而處于致敏狀態(tài)。當(dāng)人再次接觸相同或具有相似結(jié)構(gòu)的致敏原時才會激發(fā)出各種癥狀，可見，藥物過敏反應(yīng)不會在首次用藥時發(fā)生。另外，過敏反應(yīng)的發(fā)生與劑量無關(guān)，微量的藥物就可能激發(fā)過敏反應(yīng)，甚至導(dǎo)致過敏性休克或死亡。而類過敏反應(yīng)是由外來物質(zhì)直接刺激肥大細(xì)胞或其他炎癥細(xì)胞引起的，首次接觸就可能出現(xiàn)反應(yīng)，不需要致敏過程。藥物類過敏反應(yīng)與用藥劑量或濃度有關(guān)系，控制好用藥劑量或濃度可能降低發(fā)生這種不良反應(yīng)的風(fēng)險。

　　我們研究組已經(jīng)開展過很多中藥注射劑品種的不良反應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑引起的主要是類過敏反應(yīng)，而不是真正的過敏反應(yīng)。中藥注射劑引起的不良反應(yīng)多為首次用藥后發(fā)生，不需要抗體或致敏淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。此外，中藥注射劑引起的不良反應(yīng)與藥物劑量、用藥濃度有關(guān)。降低藥物濃度、劑量后，可明顯減輕不良反應(yīng)或者基本不發(fā)生不良反應(yīng)。這也說明，通過規(guī)范臨床用藥是可能降低中藥注射劑的不良反應(yīng)的。

　　3 中藥注射劑為什么容易發(fā)生不良反應(yīng)？

　　中藥注射劑絕大多數(shù)品種是采用植物類中藥提取和加工而成，有少數(shù)品種是動物類中藥提取和加工精制而成，因此中藥注射劑所含的成分相對復(fù)雜。目前還很難對所含的所有化學(xué)成分全部研究清楚，也缺乏成熟的方法把可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的物質(zhì)全部找出來并徹底清除干凈。另外，中藥注射劑有部分品種是20 世紀(jì)70 至80 年代研制的，由于受當(dāng)時科技條件的限制，對相關(guān)中藥中潛在的不良反應(yīng)物質(zhì)了解不充分，因而使得工藝不夠完善。另外，靜脈注射存在潛在的高風(fēng)險，即便是單一成分的化學(xué)藥品，靜脈注射時也很容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)。例如，青霉素、頭孢類抗生素、諾氟沙星類、維生素K1以及各種抗腫瘤藥等化學(xué)藥品，在臨床上過敏反應(yīng)也很常見。因此，中藥注射劑應(yīng)按臨床使用原則使用，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。由于中藥注射劑主要引起類過敏反應(yīng)，與用藥劑量和用藥濃度有關(guān)，因此，通過優(yōu)化用藥濃度、劑量和滴注速度等用藥方案，是有可能降低類過敏反應(yīng)風(fēng)險的。

　　4 哪些人容易發(fā)生過敏或類過敏反應(yīng)？

　　人對藥物的敏感性有一定差異，因此不同的人用同樣的藥物會呈現(xiàn)出效應(yīng)（藥效、不良反應(yīng)）的差異。可以說任何不良反應(yīng)的發(fā)生都與體質(zhì)有一定關(guān)系，過敏或類過敏反應(yīng)也不例外。有的人是過敏體質(zhì)，對很多東西容易過敏；有的人可能對某種或某幾種東西過敏；也有的人對外來物質(zhì)具有很好的耐受性，不容易過敏。因此，屬于過敏體質(zhì)（如有家族過敏史，或有過敏性疾病如哮喘或其他過敏癥）的人對藥物產(chǎn)生過敏或類過敏的概率也會較其他人增高。兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，屏障功能相對較弱，也容易產(chǎn)生藥物過敏或類過敏反應(yīng)。有些疾病（如自身免疫性疾病、感染等）本身就可能刺激免疫系統(tǒng)或產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，有可能在用藥時增大發(fā)生過敏或類過敏反應(yīng)的風(fēng)險。另外，老年人免疫調(diào)節(jié)功能降低或適應(yīng)性減弱，對藥物刺激的反應(yīng)性可能與正常人不同，也使得發(fā)生過敏或類過敏反應(yīng)的風(fēng)險增大。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)，某些人對特定的物質(zhì)容易過敏還可能與基因有關(guān)系，帶有特定基因的人可能在接觸某些致敏物質(zhì)時更容易激發(fā)過敏反應(yīng)。例如常常用于治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物卡馬西平很容易引起皮膚過敏，有的人會產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，如史蒂文斯- 約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死綜合征，特別是亞洲人發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的概率很高，有很高的死亡率。有研究表明，HLA-B*1502、HLA-B*3101 基因有可能與卡馬西平過敏有關(guān)。目前關(guān)于過敏相關(guān)基因的研究是全球熱點(diǎn)，但是由于人類基因的復(fù)雜性，目前對于與藥物過敏反應(yīng)相關(guān)基因的了解仍然非常有限。而對中藥注射劑的不良反應(yīng)與基因的相關(guān)性也缺乏研究，因此，尚不清楚中藥注射劑類過敏反應(yīng)是否與基因有關(guān)。

　　5 中藥注射劑使用時中應(yīng)注意什么？

　　由于中藥注射劑的不良反應(yīng)主要是類過敏反應(yīng)，與劑量有關(guān)系。因此，在臨床使用中為了追求更好的效果而加大劑量的做法無疑會增大中藥注射劑發(fā)生類過敏反應(yīng)的風(fēng)險。另外，筆者在動物研究中發(fā)現(xiàn)，藥物濃度提高、注射速度加快也會促使類過敏反應(yīng)的發(fā)生。因此，中藥注射劑在臨床使用中藥物配制濃度需要嚴(yán)格控制，并慎重采用靜脈滴注。

　　中藥注射劑要辨證使用，藥不對證可能會加重病情或者導(dǎo)致不良反應(yīng)。例如，用于熱證發(fā)熱的藥劑，如果誤用在寒證發(fā)熱，不僅達(dá)不到好的治療效果，而且還可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。

　　在中藥注射劑相關(guān)的不良反應(yīng)病例中，有相當(dāng)多的病例存在與其他一種或多種藥物聯(lián)合用藥的情況。配伍不合理可能導(dǎo)致藥物理化性質(zhì)的變化，導(dǎo)致不溶性微粒增加、滲透壓變化、化學(xué)成分變化或穩(wěn)定性變化等，可能加大產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。

　　6 怎樣預(yù)防中藥注射劑的過敏反應(yīng)

　　6.1 評估是否確有必要使用注射劑

　　中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病情科學(xué)、客觀地判斷是否有必要使用注射劑。一般的原則是，能用口服藥物治療的病，就沒有必要用注射劑；如果確有必要用注射劑，能用肌肉注射就不必采用靜脈注射。病人更不能以任何理由強(qiáng)求醫(yī)生開靜脈注射藥。

　　6.2 注意患者體質(zhì)

　　仔細(xì)詢問病史，有家族過敏史或過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用中藥注射劑。兒童使用中藥注射劑時尤其要慎重，如確有必要使用，在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測。老年人肝腎功能下降，對藥物的代謝與解毒能力減弱，使用中藥注射劑也應(yīng)慎重和加強(qiáng)監(jiān)測。

　　6.3 規(guī)范用藥方法，辨證用藥

　　要嚴(yán)格掌握中藥注射劑的適應(yīng)證，重視辨證用藥，以免用藥不合理而導(dǎo)致不良反應(yīng)。中藥注射劑說明書中對適應(yīng)證的描述往往采用中醫(yī)術(shù)語，西醫(yī)醫(yī)生不容易理解透徹，勢必會影響他們對相關(guān)產(chǎn)品的合理應(yīng)用。相關(guān)企業(yè)有責(zé)任和義務(wù)加強(qiáng)對醫(yī)師的用藥培訓(xùn)，幫助醫(yī)師掌握用藥方法，促進(jìn)相關(guān)藥品的科學(xué)、合理應(yīng)用。在臨床使用中藥注射劑時，要合理選擇溶媒，注意溶媒與藥物的相容性，避免造成不溶性微粒增加和化學(xué)成分變化、影響藥物滲透壓和離子濃度、影響藥物穩(wěn)定性等情況發(fā)生。要嚴(yán)格控制藥物濃度、劑量和滴注速度，必要時通過科學(xué)研究進(jìn)一步優(yōu)化和規(guī)范用藥方案。另外，中藥注射劑應(yīng)新鮮配制使用，以免開封后放置時間長而導(dǎo)致理化性質(zhì)改變或潛在污染。要注意溫度、光線等因素對藥物的影響。夏季溫度較高，應(yīng)避免藥液溫度偏高而造成藥物降解、產(chǎn)生雜質(zhì)或污染。冬季氣溫降低，應(yīng)注意藥液過涼對血管的刺激，因為冷刺激本身就可能導(dǎo)致類過敏反應(yīng)。

　　6.4 注意聯(lián)合用藥問題

　　應(yīng)避免中藥注射劑與其他注射劑的混合輸液，避免盲目的聯(lián)合用藥。如果確有必要聯(lián)合用藥時，應(yīng)了解擬聯(lián)合藥物之間是否有潛在相互作用，以免因相互作用而帶來用藥風(fēng)險。

　　作者簡介：梁愛華，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，博士生導(dǎo)師，從事中藥藥理學(xué)和毒理學(xué)研究三十年

　　來源：梁愛華.中藥注射劑：防范風(fēng)險，規(guī)范用藥很關(guān)鍵[J].中國食品藥品監(jiān)管.2018.7（174）：75-79.

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