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4月7日，國家藥監局食品藥品審核查驗中心發布《工藝驗證檢查指南》（以下簡稱《指南》）。該指南作為藥品檢查技術指導文件，概述了工藝驗證的原則、類型、方法等，提示產品工藝驗證實施的一般要求和特殊情況的技術考慮，并從工藝驗證計劃、工藝驗證前提條件的確認、工藝驗證的實施等方面，闡述了商業規模生產工藝驗證及持續工藝確認的檢查重點。筆者在學習《指南》的基礎上，結合平時藥品檢查經驗，談談檢查員在檢查工藝驗證時，應重點關注的內容。

工藝驗證的原則

一是全生命周期管理原則。工藝驗證應當貫穿于產品生產工藝的整個生命周期。從第一階段工藝設計開始，通過工藝開發、工藝放大獲得產品和工藝知識，確定商業規模生產工藝；到第二階段商業規模生產工藝驗證，對工藝設計進行評估，確認工藝是否具備可重現的商業化生產能力；再到第三階段常規生產的持續工藝確認，證明生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

二是質量風險管理原則。質量風險管理貫穿于工藝設計階段、產品研發階段、商業規模生產工藝驗證階段、常規的商業規模生產階段全生命周期驗證工作中，質量風險管理是動態的、持續改進的。

工藝驗證的要求

一是文件化。企業應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。

二是標準化。必須根據注冊文件制定生產工藝，設置參數和標準，并進行驗證，證明工藝在所建立的參數范圍內能有效和重復生產出符合預期標準和質量屬性的產品。

三是重現性。持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。規定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品，三個連續批號的產品驗證證明其重現性，生產工藝的關鍵因素和參數能得到有效控制，使成品最大限度地符合設定的質量標準。

如何進行工藝驗證及持續工藝確認

工藝驗證前準備。工藝驗證前，應當確認已經完成工藝設計、技術轉移、關鍵物料供應商批準、廠房設施設備確認、分析方法確認或驗證。

工藝驗證方案。工藝驗證實施前應當制定工藝驗證方案，根據研發數據或工藝知識明確關鍵工藝參數（CPP）、關鍵質量屬性（CQA）和相關可接受標準。工藝驗證方案應當經過相應部門（包括質量管理部門）的審核和批準后，方可執行。

工藝驗證的開展。驗證實施人員應當按經批準的工藝驗證方案要求有序實施驗證活動，驗證過程中的記錄應當及時、準確、清晰并有適當的說明。

工藝驗證報告。工藝驗證結束后，應當及時匯總分析獲得的數據和結果，必要時使用統計學工具對數據進行分析，判斷是否符合工藝驗證方案要求，生產工藝是否處于受控狀態，并明確工藝驗證結論，撰寫驗證報告。

持續工藝確認。持續工藝確認的設計開始于工藝控制策略的建立，持續工藝確認計劃應當納入驗證總計劃中。關注是否有持續工藝確認方案、持續工藝確認報告、持續工藝確認取樣計劃、數據分析和趨勢分析等。                 

檢查員現場檢查重點關注點

檢查員在現場檢查中，應基于產品的質量特性、法規要求、工藝驗證的策略（類型、方法）評判工藝驗證的科學性、合理性，重點關注工藝驗證能否確保藥品生產過程能穩定、可控地生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

檢查工藝驗證計劃

1.工藝驗證前是否進行了風險評估。是否使用質量風險管理方法；是否詳細記錄用于支持驗證活動的風險評估方法；執行風險評估的人員是否對產品、工藝、設備等有充分的認識和經驗；是否評估出工藝中關鍵物料、關鍵設備、關鍵步驟、關鍵控制點、關鍵工藝參數；是否針對關鍵工藝及關鍵工藝參數制定控制策略等。

2.是否基于風險評估制定工藝驗證計劃。檢查工藝驗證計劃是否完整，包括驗證的范圍、目標、設計和計劃的合理性，工藝驗證的策略（類型、方法）是否適當；工藝驗證采用的方法是否與工藝驗證類型相適應。

檢查工藝驗證前提條件的確認

1.對照驗證總計劃，檢查工藝驗證前設備、設施是否已經確認；檢查相關的性能確認結果能否符合即將驗證的生產工藝要求。

2.對照工藝驗證方案、中間產品質量標準、成品質量標準，檢查工藝驗證所用的分析方法是否已進行驗證或確認并符合要求。

3.對照供應商清單，檢查工藝驗證批次生產前，原輔料、包裝材料的生產商（供應商）是否已批準確認。

4.對照工藝驗證方案/報告/記錄、人員培訓檔案及記錄，檢查日常生產操作人員是否在工藝驗證前經過了適當的培訓，并參與工藝驗證批次生產。

檢查工藝驗證的實施

1.查看工藝驗證方案。方案中是否明確關鍵工藝參數、關鍵質量屬性和相關可接受標準；驗證方法、驗證批次是否與風險評估的結果一致，是否與預定的驗證計劃相符。

2.查看工藝驗證報告及記錄。驗證方法、驗證批次、關鍵工序、關鍵工藝參數是否與方案一致，相關可接受標準與研發數據或工藝知識是否相符；對照產品工藝規程及相關操作規程，檢查工藝過程及工藝參數與工藝驗證報告相關要求一致；生產記錄中工藝步驟和參數執行是否與工藝規程一致，參數范圍及數值等與驗證的工藝一致；是否進行偏差調查，對采取糾正預防措施的有效性是否進行評價；檢驗記錄是否存在超出標準（OOS）、超出趨勢（OOT）、異常數據（AD）的并進行相應處理。

3.查看持續工藝確認計劃和報告。是否采用合適的工具對已驗證的工藝變化和工藝性能進行判斷，工藝和產品質量是否始終處于受控狀態。

4.查看CQA。工藝驗證及持續工藝確認時產品關鍵質量屬性（如含量、雜質）是否在規定的限度內。

5.查看變更再驗證情況。原輔料、包裝材料、生產工藝、生產設備、生產場地等變更的產品工藝再驗證情況，是否符合預定的驗證計劃。

6.查看產品質量回顧分析報告。如工藝性能發生漂移時及影響產品質量重大偏差的情況下，是否根據評估進行工藝再驗證。

7.查看無菌工藝模擬試驗。無菌生產工藝是否在產品工藝驗證前完成相關的無菌工藝研究和控制，非最終滅菌無菌工藝模擬試驗是否開展，無菌工藝模擬試驗的技術要求是否合理等。

8.查看相關檔案。驗證文件（方案、報告、記錄等）是否保存完整，是否按照規定保存期限進行保存。

（作者：江西省、吉林省藥監局藥品檢查員，副主任藥師、執業藥師  張瑜華）

(責任編輯：劉鶴)