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3月17日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無(wú)菌藥品附錄（征求意見稿）（以下簡(jiǎn)稱征求意見稿），向社會(huì)公開征求意見。筆者在學(xué)習(xí)征求意見稿的基礎(chǔ)上，結(jié)合歐盟GMP附錄1《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》（以下簡(jiǎn)稱歐盟GMP附錄）談?wù)勂髽I(yè)在無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注哪些事項(xiàng)。

征求意見稿的變化

我國(guó)現(xiàn)行無(wú)菌藥品附錄于2011年頒布，征求意見稿與2011年版無(wú)菌藥品附錄相比，作了較大修改和提升，條款數(shù)量是2011年版無(wú)菌藥品附錄的3倍，字?jǐn)?shù)是2011年版無(wú)菌藥品附錄的近4倍，細(xì)化了一些原則性要求，公用系統(tǒng)單列一章，增加了生產(chǎn)特定技術(shù)（如成型—灌裝—密封技術(shù)、密閉系統(tǒng)、一次性使用系統(tǒng)等），更是與歐盟GMP附錄接軌。全文以藥品質(zhì)量體系（PQS）為基礎(chǔ)，有助于將有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理整合到無(wú)菌藥品全生命周期的所有領(lǐng)域，最大限度地減少微生物污染并保障無(wú)菌藥品的質(zhì)量。

PQS涵蓋無(wú)菌藥品生產(chǎn)全過(guò)程

無(wú)菌藥品的生產(chǎn)是一項(xiàng)復(fù)雜的活動(dòng)，需要采取特定的控制和措施以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。企業(yè)的PQS應(yīng)當(dāng)涵蓋并滿足無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特定要求，并確保所有活動(dòng)得到有效控制，以盡可能降低無(wú)菌藥品中的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)菌藥品的PQS應(yīng)當(dāng)確保以下事項(xiàng)。

1.應(yīng)有一個(gè)有效的與產(chǎn)品生命周期相結(jié)合的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，以降低微生物污染，確保無(wú)菌生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。

2.必須嚴(yán)格按照經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，以保障產(chǎn)品的無(wú)菌性。無(wú)菌藥品生產(chǎn)用廠房、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

3.應(yīng)當(dāng)建立污染控制策略（CCS），確定所有關(guān)鍵控制點(diǎn)，并評(píng)估藥品質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)控制以及監(jiān)測(cè)措施的有效性。

4.生產(chǎn)者應(yīng)具有足夠的與產(chǎn)品生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)備、生產(chǎn)相關(guān)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)程序上的、工藝或設(shè)備偏差的根本原因進(jìn)行分析并實(shí)施恰當(dāng)?shù)募m正措施和預(yù)防措施（CAPA）。

5.高層管理人員應(yīng)當(dāng)有效監(jiān)督企業(yè)總體情況以及藥品全生命周期中的受控狀態(tài)，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理。

6.負(fù)責(zé)無(wú)菌產(chǎn)品質(zhì)量放行人員應(yīng)能獲得足夠的生產(chǎn)及質(zhì)量信息，并具備足夠的無(wú)菌劑型生產(chǎn)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

人員培訓(xùn)及行為確保符合無(wú)菌生產(chǎn)要求

所有人員都應(yīng)當(dāng)接受無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)培訓(xùn)，需經(jīng)培訓(xùn)上崗。養(yǎng)成個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，潔凈服與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，更換及確認(rèn)符合無(wú)菌更衣規(guī)程。洗滌、滅菌時(shí)無(wú)附加的顆粒物質(zhì)，制定工作服清洗周期。

1.所有人員，包括執(zhí)行清潔、維護(hù)、監(jiān)控以及進(jìn)入潔凈區(qū)的人員，均應(yīng)定期接受無(wú)菌藥品生產(chǎn)相關(guān)培訓(xùn)、更衣確認(rèn)和生產(chǎn)行為規(guī)范性評(píng)估。培訓(xùn)內(nèi)容包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)，特別關(guān)注潔凈區(qū)操作、污染控制、無(wú)菌技術(shù)和無(wú)菌藥品保護(hù)。

2.在A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)工作的人員應(yīng)接受無(wú)菌更衣、無(wú)菌規(guī)范及氣流可視化的培訓(xùn)。應(yīng)評(píng)估和確認(rèn)符合無(wú)菌更衣規(guī)程，至少每年定期再評(píng)估，并應(yīng)包括目檢和微生物評(píng)估（使用手、胳膊、胸部和額頭等監(jiān)測(cè)位置）。

3.盡量減少進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區(qū)的人數(shù)和次數(shù)，進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù)應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證來(lái)確定。

4.潔凈區(qū)更衣和洗手應(yīng)遵循相應(yīng)書面規(guī)程，以最大限度減少潔凈服污染或減少污染物轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)。

5.潔凈區(qū)內(nèi)人員移動(dòng)應(yīng)緩慢、受控，以避免由于過(guò)度活動(dòng)導(dǎo)致的微粒和微生物的過(guò)量散發(fā)。執(zhí)行無(wú)菌操作的操作人員應(yīng)始終遵循無(wú)菌操作技術(shù)，以防潔凈度較低的空氣進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域。限制關(guān)鍵區(qū)域附近的移動(dòng)，避免阻礙首過(guò)空氣的路徑。 

廠房及設(shè)備突出屏障技術(shù)

無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)通過(guò)更衣室進(jìn)入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)和更衣室應(yīng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳葮?biāo)準(zhǔn)，并向潔凈區(qū)提供過(guò)濾的空氣。征求意見稿增添了防止污染的屏障技術(shù)新內(nèi)容，如限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）和隔離器，各種操作應(yīng)在具備適當(dāng)?shù)募夹g(shù)性和操作性隔離措施的潔凈區(qū)或設(shè)施中進(jìn)行，以防止混淆和污染。

1.更衣室和物流通道應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)，盡可能避免不同區(qū)域間的交叉污染。

2.傳遞窗和氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開。通向A/B級(jí)區(qū)的氣鎖間應(yīng)當(dāng)采用互鎖系統(tǒng)，通向C級(jí)或D級(jí)區(qū)的氣鎖間至少應(yīng)當(dāng)采用聲光報(bào)警系統(tǒng)，避免兩側(cè)的門同時(shí)打開。

3.CCS應(yīng)考慮使用限制性進(jìn)入屏障系統(tǒng)和隔離器有利于確保所需的條件，并最大限度減少與關(guān)鍵區(qū)直接人為干預(yù)措施相關(guān)的微生物污染。

4.隔離器的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保工作區(qū)域達(dá)到A級(jí)要求。開放式隔離器以及內(nèi)部包含生產(chǎn)線的密閉式隔離器，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵區(qū)域提供首過(guò)空氣保護(hù)，同時(shí)在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中保持對(duì)暴露產(chǎn)品的單向流吹掃。開放式隔離器的背景環(huán)境通常至少為C級(jí)，密閉式隔離器的背景應(yīng)當(dāng)至少為D級(jí)。

5.RABS應(yīng)當(dāng)通過(guò)單向流和首過(guò)空氣等設(shè)計(jì)確保關(guān)鍵區(qū)域達(dá)到A級(jí)要求。用于無(wú)菌生產(chǎn)工藝的RABS的背景環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少為B級(jí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究，證明干預(yù)過(guò)程中沒有空氣進(jìn)入。

6.潔凈區(qū)氣流流型研究應(yīng)可視化，靜態(tài)和動(dòng)態(tài)（如模擬操作員的干預(yù)）都應(yīng)進(jìn)行氣流流型研究，并保留錄像。

公共系統(tǒng)控制與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)

公共系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、操作、維護(hù)和監(jiān)測(cè)應(yīng)確保公共系統(tǒng)按預(yù)期運(yùn)行。高風(fēng)險(xiǎn)公共系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)定期進(jìn)行趨勢(shì)分析，以確保系統(tǒng)保持適當(dāng)性能。

1.應(yīng)保存公共系統(tǒng)的安裝記錄，包括管道流向、坡度、管徑和長(zhǎng)度；儲(chǔ)罐和容器的信息；閥門、過(guò)濾器、排水設(shè)施、取樣點(diǎn)和使用點(diǎn)等。

2.純化水、注射用水在分配系統(tǒng)管路中應(yīng)當(dāng)保持湍流狀態(tài)，最大程度降低微生物黏附、形成生物膜等風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)時(shí)確定流速，并進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。

3.應(yīng)當(dāng)按照確認(rèn)的周期對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行滅菌或消毒；當(dāng)水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)結(jié)果達(dá)到糾偏限度或超標(biāo)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)采取滅菌或消毒的措施。

4.純蒸汽（潔凈蒸汽）發(fā)生器的進(jìn)水應(yīng)當(dāng)適當(dāng)純化。純蒸汽發(fā)生器及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行應(yīng)當(dāng)確保純蒸汽質(zhì)量達(dá)到設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。滅菌用蒸汽應(yīng)當(dāng)符合設(shè)定的質(zhì)量要求，且含添加劑的量不應(yīng)當(dāng)給產(chǎn)品或設(shè)備造成污染。

5.純蒸汽發(fā)生器的原水應(yīng)適當(dāng)凈化。純蒸汽發(fā)生器的設(shè)計(jì)、確認(rèn)和操作方式應(yīng)確保產(chǎn)生的蒸汽的質(zhì)量符合規(guī)定的化學(xué)和內(nèi)毒素水平。 

生產(chǎn)和特定技術(shù)基于CCS

無(wú)菌藥品生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段），應(yīng)當(dāng)依據(jù)CCS采取措施降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原的污染。

1.應(yīng)當(dāng)盡可能減少無(wú)菌生產(chǎn)每個(gè)階段的時(shí)間，規(guī)定相應(yīng)間隔時(shí)間的控制標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

2.無(wú)菌工藝模擬應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，以及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。

3.滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品成分、儲(chǔ)存條件以及從待滅菌產(chǎn)品配制或物料準(zhǔn)備開始至其滅菌之間的最長(zhǎng)時(shí)限。

4.可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如需除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)，可在最終除菌過(guò)濾器前安裝多個(gè)已滅菌的除菌或減菌級(jí)過(guò)濾器，以降低最終除菌過(guò)濾前藥液的微生物負(fù)荷，最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。

5.成型—灌裝—密封技術(shù)（FFS）工藝中包裝組件的裝配、包裝膜或成型容器的使用和處理過(guò)程應(yīng)當(dāng)有效控制，以盡可能降低污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)對(duì)FFS設(shè)備的運(yùn)行情況進(jìn)行評(píng)估，包括組裝/成型、灌裝、密封以及切割過(guò)程，以充分理解、驗(yàn)證、控制和監(jiān)控關(guān)鍵工藝參數(shù)。

6.用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹—灌—封（BFS）設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。BFS環(huán)境控制和監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)考慮工藝中的部件移動(dòng)、復(fù)雜的氣流路徑以及持續(xù)輸出高熱的影響。

7.密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)當(dāng)確保維持無(wú)菌性。最終除菌過(guò)濾器之后的管路應(yīng)當(dāng)采用無(wú)菌連接。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保無(wú)菌連接所用組件的完整性。

8.一次性使用系統(tǒng)（SUS）的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)減少操作需求，降低人工干預(yù)的復(fù)雜性。SUS的滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證明對(duì)系統(tǒng)性能無(wú)不良影響。 

（作者：江西省、吉林省藥監(jiān)局藥品檢查員，副主任藥師、執(zhí)業(yè)藥師  張瑜華）

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