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越來越多的新技術、新設備應用于藥品生產領域，由此引發的各類變更成為企業日常質量管理工作中的重要內容。企業建立運行有效的變更控制系統，既是落實《藥品生產質量管理規范》（以下簡稱藥品GMP）的要求，也是持續提升藥品質量，保障藥品安全有效的重要手段。事實上，變更管理作為質量保證體系的重要組成部分，也是藥品監管部門在檢查中重點關注的內容。

變更流程的建立

國內外法規均要求企業建立書面的、完整的變更控制程序，確保變更全過程受控并經過批準。我國藥品GMP第二百四十一條指出：“應當建立操作規程，規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。”

需要注意的是，雖然我國藥品GMP及國外相關法規均要求對影響產品質量的變更進行管理，但是否影響產品質量，應經過評估確定，故所有變更在被提出后，均應納入變更控制系統；經過評估后，確認對產品質量無影響的，可交由非質量部門實施，但應留有變更申請和評估的書面記錄。如企業文件中規定，僅使用變更控制系統管理與質量相關的變更，是不恰當的。檢查中應對企業是否建立了完整的變更控制系統，流程是否科學合理予以關注，避免變更對產品本身或質量體系產生影響，而未被納入質量保證體系管理。

在變更管理流程方面，檢查中發現的典型問題有三：一是企業制定的“變更控制操作規程”適用范圍不明確，未規定適用于藥品生產過程變更、GMP變更；未明確GMP變更控制系統是藥品上市許可持有人（MAH）質量體系變更管理系統的一部分。二是MAH變更管理流程未覆蓋受托方，質量協議中未明確在涉及委托生產產品的變更流程中各自的職責。三是部分臨時變更未進行變更控制，使用糾正措施和預防措施（CAPA）替代變更流程，未對臨時變更是否對產品質量產生影響進行必要的風險評估或質量比對。

變更的發起

當企業產生變更需求時，通常由變更需求部門發起申請。在變更申請階段應提供清晰充分的信息，便于變更控制小組開展后續評估工作。檢查中應關注企業變更申請流程是否符合法規和自身管理文件的要求，變更申請文件中是否包含變更具體內容和變更原因及目的、變更影響的范圍（產品、文件、設備）等相關信息。

在變更發起階段，還應考慮本次提出的變更是否對正在進行的其他變更產生影響，如有，應開展關聯變更評估。

該環節的典型問題有三：一是變更申請表內容不全面，變更影響范圍表述不清晰；二是未按文件要求及時登記變更臺賬，或變更臺賬未簽字確認；三是由CAPA行動項引發的變更未體現相應CAPA信息，不便于追溯。

變更的評估

企業應當組建由各相關部門的主要專家組成的變更控制小組，對變更開展充分的研究和評估。企業應依照風險管理的原則，合理使用風險評估工具，確保評估的程度與變更的風險等級和復雜程度相適應。對于相對簡單的情形，可通過文字或圖表等形式進行描述；對于較為復雜或風險程度較高的變更，可參照ICH Q9，使用魚骨圖等風險評估工具，必要時形成書面風險評估報告。

評估過程中，首先應考慮法規符合性，如是否涉及注冊、是否觸發藥品GMP符合性檢查等；其次是評估內容應全面，除考慮對產品質量的影響外，還應考慮變更對質量體系如文件體系、計算機化系統以及其他相關聯系統等方面的影響。此外，還應考慮對企業其他品種的潛在影響。

該環節典型問題有五：一是變更評估內容不全面，僅包括對產品自身質量的影響，未考慮對質量管理體系運行有效性及污染控制等方面的影響。二是變更級別劃分不合理，評估不充分，缺少支持依據。如某企業將某項目的技術轉移、工藝驗證批次生產專用區域變更為商業化生產區域，涉及生產區域布局調整及新增生產設備，企業將該變更定級為微小變更。三是僅有質量管理部門和變更發起部門參與變更評估，變更控制小組成員未涵蓋其他相關部門。四是對于不同時間發生的同類變更事件，變更分級不一致，且缺少充分依據。五是變更研究直接引用供應商延長效期穩定性結果，未對直接引用的數據進行必要的審核，也未根據變更管理程序，對變更情況進行必要的風險評估。

變更的批準和執行

變更控制小組基于評估結果，制定變更行動項，經質量部門和相關部門負責人員批準后，變更即可執行。

需要強調的是，我國藥品GMP第二十三條規定，質量管理負責人的職責包括審核和批準所有與質量有關的變更。在實際工作中，企業可依據產品特性和風險等級，將一部分較低風險的變更授權給其他質量部門管理人員來批準，但被授權人員應具備相應的資質和專業知識，企業應在文件中明確哪類變更由誰來批準。

該環節典型問題有三：一是變更實際執行的行動項與計劃不一致，缺少原因說明和分析；二是變更執行中行動計劃發生調整或延期，未按文件要求對調整后的計劃進行審核批準；三是變更行動項不全面，部分與變更相關聯的文件未及時更新，如某物料變更供應商，企業更新了物料供應商清單，但工藝規程文件中的物料信息未更新。

變更的效果評估和關閉

所有變更行動項均執行完畢后，企業應對變更有效性進行評估，以確認變更取得預期結果。

確認變更達到預期結果后，經質量管理部門批準，變更即可關閉。

需要關注的是，個別企業在變更執行完畢后，其變更結果已與最初計劃出現偏離。例如，某企業計劃新增一個2~8℃冷庫，在實施中由于場地和廠房設施不能滿足要求，改為新增常溫庫。該變更在實施中預期目的已發生改變，但企業僅改變了原計劃的行動項，而未發起新變更并重新開展評估，可能導致潛在風險不被識別。

該環節典型問題有二：一是未對行動計劃完成情況進行逐項確認就關閉變更；二是需要監管部門批準的變更，尚未取得許可時變更已關閉。

對供應商發生變更的管控

對于為藥品生產企業提供原輔料、包材等各種物料的供應商，變更如影響到下游客戶，應告知并獲得客戶的認可。下游藥品生產企業應當建立與供應商的溝通和信息交流機制，在質量協議中明確哪類變更應及時告知，確保第一時間掌握可能影響自身產品質量的變更情況，視情形及時發起變更。

需要強調的是，不應將“物料符合質量標準”與“影響產品質量”混為一談。生產條件發生變更的物料，即使檢驗合格，也可能對下游制劑質量產生潛在影響，甚至導致生產的失敗。這是因為，質量標準并不能全面反映物料的質量屬性，很多可能影響產品質量的變化并不能通過檢驗發現。

對于供應商變更的管理，檢查中發現的典型問題有三：一是未建立與物料供應商有關變更的控制溝通管理要求，變更控制流程圖僅顯示內部管理程序，無與供應商溝通程序；二是某關鍵物料變更生產場地，企業僅對供應商資質和質量對比研究資料開展書面審計，未開展現場審計，計劃開展的現場審計清單中也未要求對變更后的生產工藝調整情況進行核對；三是對供應商新增的生產地址，企業無變更記錄。

延伸閱讀

關于變更及其分類

何為變更？

我國藥品GMP第二百四十條規定，企業應當建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。但對于何為變更控制系統，并未給出明確定義。

而結合我國藥品GMP第二百四十一條中明確的變更控制應覆蓋的范圍以及歐盟藥品管理局GMP附錄15確認與驗證中對變更控制的描述，變更及變更控制系統的定義可簡要概括為：變更是指任何對系統、工藝、設備、物料、產品和程序的補充、刪除或改變；變更控制系統是提交、評估、批準、執行和回顧變更的系統性方法，確保變更能夠得到有效執行，避免變更引發不良后果。

《中華人民共和國藥品管理法》第七十九條明確了對藥品生產過程中的變更實行分類管理的要求，《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等法規文件，以及《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等技術文件進一步闡明了變更的不同情形和實施的具體要求。

國際上，世界衛生組織（WHO）發布的TRS 981附錄3、國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）發布的指導原則Q7、Q10及Q12等均對企業如何開展變更管理給出了相應要求和建議。

需要說明的是，變更與偏差同為質量保證體系的關鍵要素，二者不應混淆。偏差與變更的根本區別在于：是否是有計劃發生的。偏差是沒有計劃的，而且是現在已經發生的。變更則是計劃發生的，可能現在還未發生，但有在將來進行改變的意向。企業不應模糊二者概念，如曾有企業提出所謂“計劃性偏差”的概念，其實質是臨時性變更；企業也不應使用與變更管理相同的程序來處理偏差。

變更如何分類？

依據性質和內容，變更可以有不同的分類方法。如按變更內容，可劃分為物料變更、廠房與設施設備變更、操作規程變更等不同類別；按照時效性，可分為臨時變更、永久變更。

《藥品上市后變更管理辦法（試行）》將藥品上市后變更分為注冊管理事項變更和生產監管事項變更兩個類別。注冊管理事項變更按照法律法規要求和變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更；生產監管事項變更分為許可事項變更和登記事項變更。《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》及相關變更指導原則對于不同類別的變更在實施中的具體要求亦分別作出了規定。

需要強調的是，法律法規或相關變更指導原則中明確的變更管理類別，與企業內部變更分級概念有所不同。相關變更指導原則中的類別劃分更多從藥學研究和對產品質量本身的影響程度出發。而對于企業，在評估過程中除了考慮變更對產品質量的影響外，還會綜合考慮對質量體系中的其他方面如文件系統、物料管理系統、計算機化系統以及EHS（環境、健康和安全管理體系）的影響。且同一情形的變更，對于不同企業、不同品種，風險等級也可能不同。故企業不應機械地以微小、中等、重大變更去對應《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中的審批類、備案類和報告類變更，而是應在充分研究的基礎上，科學合理地開展評估。

（天津市藥監局第二監管辦 劉朋 張鳳安）

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(責任編輯：劉鶴)