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　　近十年來，一類新型降糖藥鈉-葡萄糖共轉運體-2（SGLT-2）抑制劑引起糖尿病患者和內分泌科醫生的關注。該藥不但降糖效果明確，在其他方面的健康獲益也得到確認，已成為應用較廣的一線降糖藥。鈉-葡萄糖共轉運體-2（SGLT-2）抑制劑到底有哪些優勢，在用藥中又有哪些注意事項？今天就來為大家全面介紹一下。

　　新型降糖藥的發現

　　鈉-葡萄糖共轉運體2型抑制劑，又稱格列凈類降糖藥。提及該藥的研發史，可追溯至1834年。當時法國化學家蓋格從蘋果皮中提煉出一種根皮苷（天然的糖苷衍生物，源于蘋果皮及梨樹），其可使人和動物產生糖尿。1886年，德國藥學家約瑟夫馮梅林發現根皮苷具有引起多尿、排出尿糖、減輕體重等作用（類似糖尿病的自然癥狀），于是根皮苷進入科學家的研究視野。經過整整一個世紀，1986年，科學家通過X射線衍射法，確定根皮苷的晶體結構，20世紀90年代后期又確定了鈉-葡萄糖共轉運蛋白與2型糖尿病的關聯。與此同時，也確定了根皮苷的作用機制。原來，根皮苷之所以使人體產生多尿、糖尿，是因為其可抑制尿糖在腎臟的重吸收，這啟迪了人們拓展抑制血糖的途徑——抑制葡萄糖在腎臟的吸收而降糖，由此，研發了一類新型降糖藥鈉-葡萄糖共轉運體2型抑制劑。

　　葡萄糖是人體重要的能源，沒有糖，人體一切生命活動和運動就沒有了熱能（正像鍋爐里所燃燒的煤炭一樣，沒有煤，水就不能燒熱或煮沸）。葡萄糖在人體的代謝和運轉分為以下幾步：（1）由細胞外透過細胞膜進入細胞，而人體細胞膜由脂質組成，就像涂了一層油脂，易溶于水的葡萄糖，卻很難透過疏水的油脂胞膜進入細胞內發揮能量（燃燒提供熱能）作用，必須借助鹽-糖轉運蛋白（運載車）來完成。（2）葡萄糖轉運蛋白鑲嵌于人體各個部位的細胞膜上，如同在疏水的細胞膜上打開一扇又一扇大門，能將葡萄糖由細胞外轉運至細胞內。（3）糖轉運蛋白幾乎存在于人體的每一個細胞，包括大腦、神經、肌肉、腎臟等組織，其中最為重要的是存在于腎小管的鈉-葡萄糖共轉運體（SGLT），其為葡萄糖的轉運蛋白，分為6個亞型（1、2、3、4、5和6型）。（4）人體每天約180克的血漿葡萄糖從腎臟濾過，其中，約99%被重吸收，且2型糖尿病患者的葡萄糖重吸收能力尤強。90%和10%的葡萄糖分別由腎小管的SGLT-2、SGLT-1重吸收，因此，科學家選中鈉-葡萄糖共轉運體-2作為抑制尿糖重吸收的攻擊靶點，先降低尿糖（抑制葡萄糖的重吸收），從而降低血糖。

　　鈉-葡萄糖共轉運體2分布在腎小球近端小管內（調控鈉鹽、葡萄糖的吸收和轉運，難怪腹瀉時醫生們常叮囑患者鈉鹽、葡萄糖共補），可調控大部分尿液濾過時葡萄糖的重吸收，因此，鈉-葡萄糖共轉運體-2抑制劑可抑制鈉-葡萄糖共運載體-2的活性，抑制轉運體的功能，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖的分泌和排出，降低血糖和體重，成為對抗糖尿病的重要策略。目前，鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑有7個品種，其中達格列凈、卡（坎）格列凈和恩格列凈用于治療2型糖尿病，魯格列凈、托格列凈、恒格列凈、依格列凈剛剛上市。

　　鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑有哪些優勢

　　（1）作用新穎，可減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖分泌和排出，排糖更強效更持久。（2）服用方便，一日1次（晨服）。（3）具有保護心腎作用，其可降低血壓3～5mmHg、降低甘油三酯、降低心臟負荷、降低血尿酸35～45μmmol/L、減少尿蛋白約36%。（4）安全性好，低血糖風險小。（5）可減輕體重（均值4～6公斤）。（6）可延緩糖尿病腎病的發生發展，降低蛋白尿。（7）符合糖尿病者降糖、對抗大血管并發癥、保護心腎、減重的治療新方向。

　　多項研究結果顯示，相較于安慰劑，SGLT-2抑制劑可降低糖化血紅蛋白0.5%～1%，療效與二甲雙胍相當，優于西格列汀、磺酰脲類促進胰島素分泌藥。在單藥、聯合二甲雙胍、磺酰脲類、二肽基肽酶-4制劑、吡格列酮等口服藥或胰島素時，均具有良好的降低糖化血紅蛋白作用。動態血糖監測顯示，應用SGLT-2抑制劑可有效改善血糖波動。

　　另有研究表明，將7200例被確診為伴心腦血管疾病的2型糖尿病患者隨機對照分為兩組——恩格列凈組或安慰劑組。前者口服恩格列凈一次25mg，一日1次，連續48個月。結果恩格列凈組發生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的主要終點風險降低14%，全因死亡率相對風險降低32%，心血管死亡率相對風險降低38%，心力衰竭住院相對風險降低32%。此外，患者平均體重下降4.5kg，血糖蛋白下降0.68%，提示獲益部分源于獨立的降糖作用，部分得益于其他的降糖作用（如降低血脂、血壓、血尿酸、減重、減少尿蛋白等）。

　　服用鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑有哪些注意事項

　　（1）達格列凈餐前、餐后均可服用，坎格列凈需在第一次正餐前服用。（2）由于促使大量葡萄糖從尿液中排出，增加了泌尿、生殖道等的葡萄糖濃度，為細菌和真菌（念珠菌）生長提供了良好環境，因此生殖器和尿路感染概率增加，甚至可能并發尿源性膿毒癥和腎盂腎炎。服用期間宜大量飲用白開水。（3）為避免生殖道和泌尿道感染的發生，半年內反復發生泌尿生殖道感染者不推薦使用。（4）使用中，如發生感染并需要抗感染治療時建議暫時停藥。感染治愈后，可繼續使用。（5）服用初期，尤其是使用的第1個月，需關注患者是否出現感染癥狀。如出現泌尿和生殖道感染癥狀（發熱、尿頻、尿急、腰痛），應及時就醫。（6）注意個人外陰部衛生，減少感染發生。（7）在低血容量情況下停止使用，以免腎功能惡化。（8）警惕在臨床應用中發生骨折風險（卡格列凈）、下肢截肢風險（卡格列凈）、急性腎損傷風險（達格列凈、卡格列凈）及膀胱癌風險（達格列凈）。

　　（作者單位：北京積水潭醫院）

(責任編輯：宋佳薇)