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　　工藝驗(yàn)證是為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動(dòng)，也即GMP第一百四十條規(guī)定，工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。本文中的工藝驗(yàn)證是指商業(yè)化生產(chǎn)階段的工藝驗(yàn)證，不包含研發(fā)階段的工藝驗(yàn)證。

工藝驗(yàn)證的目的

　　能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品，能夠有效控制關(guān)鍵操作，能夠證明一批產(chǎn)品內(nèi)部和批與批之間是均質(zhì)的。產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性是設(shè)計(jì)出來(lái)的，中間控制和成品檢查不足以保證產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)每一生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制，以確保成品符合設(shè)計(jì)特性與質(zhì)量特性，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的所有參數(shù)，工藝驗(yàn)證對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期的使用目的。

工藝驗(yàn)證的要求

　　一是文件化，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。二是標(biāo)準(zhǔn)化，必須根據(jù)注冊(cè)文件制定生產(chǎn)工藝，設(shè)置參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行驗(yàn)證，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。三是重現(xiàn)性，持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品，三個(gè)連續(xù)批號(hào)的產(chǎn)品驗(yàn)證證明其重現(xiàn)性，生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵因素和參數(shù)能得到有效控制，使成品最大限度地符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)工藝驗(yàn)證的體會(huì)

　　組建良好的工藝驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)。GMP第二十四條規(guī)定，確保完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人共同的職責(zé)。驗(yàn)證是一項(xiàng)跨部門的工作，與多個(gè)部門有關(guān)，需要相關(guān)部門的密切合作。驗(yàn)證工作一定要有團(tuán)隊(duì)意識(shí)，這是做好驗(yàn)證工作的必要條件，因此團(tuán)隊(duì)組成應(yīng)至少有生產(chǎn)部、OA、QC、設(shè)備部、物料部等。

　　制定詳細(xì)的驗(yàn)證總計(jì)劃及驗(yàn)證方案。驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)當(dāng)至少包含如下信息：驗(yàn)證的基本原則，驗(yàn)證活動(dòng)的組織機(jī)構(gòu)及職責(zé)，待驗(yàn)證項(xiàng)目的概述，驗(yàn)證方案、報(bào)告的基本要求，總體計(jì)劃和日程安排，驗(yàn)證中偏差處理和變更控制的管理，保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認(rèn)和再驗(yàn)證，所引用的文件、文獻(xiàn)。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)至少包括如下內(nèi)容：工藝的簡(jiǎn)短描述（包括批量等），關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度，關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述，所要使用的主要設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)，成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單，中間控制參數(shù)及其范圍，擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)，以及測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)和已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法，取樣方法及計(jì)劃，記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（包括偏差處理），職能部門和職責(zé)，建議的時(shí)間進(jìn)度表。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。

　　工藝驗(yàn)證批次及批量問題。一般工藝可進(jìn)行三批驗(yàn)證，工藝比較復(fù)雜的建議大于三批。如一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個(gè)相同凍干機(jī)，工藝驗(yàn)證批次應(yīng)為3+1，即三批在凍干機(jī)A,一批在凍干機(jī)B。工藝驗(yàn)證批量應(yīng)當(dāng)可能對(duì)工藝充分展示，不一定是最大批量，每種藥品的生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)，也就是生產(chǎn)規(guī)模批，即工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。

　　工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證等先后問題。建議清潔驗(yàn)證在先，工藝驗(yàn)證在后，考慮成本問題也可同時(shí)進(jìn)行，但需合理考慮批次安排，但不能工藝驗(yàn)證在前，清潔驗(yàn)證在后。在工藝驗(yàn)證前還應(yīng)至少完成廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)并符合要求，分析方法經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)，日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)，用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

　　工藝驗(yàn)證工藝參數(shù)及穩(wěn)定性試驗(yàn)問題。只需在參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，不需要對(duì)工藝參數(shù)邊界及分段進(jìn)行驗(yàn)證，如配液罐攪拌時(shí)間為30分鐘，只需在攪拌時(shí)間為30分鐘后，在配液罐頂部、中部、底部采樣，不需在第5、10、20、30分鐘時(shí)采樣。一般工藝驗(yàn)證都需進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，主要有加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，如僅僅是定期再驗(yàn)證，無(wú)明顯變化，可不進(jìn)行加速試驗(yàn)，只進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。工藝驗(yàn)證批記錄和日常生產(chǎn)批記錄可能不一樣，包含更多的取樣操作和監(jiān)控操作，工藝驗(yàn)證批記錄及穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)需單獨(dú)長(zhǎng)期保存。

　　無(wú)菌藥品工藝驗(yàn)證問題。無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循無(wú)菌藥品附錄要求。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。

　　工藝驗(yàn)證產(chǎn)品銷售問題。如屬重大變更的工藝驗(yàn)證產(chǎn)品不能銷售，如屬定期再驗(yàn)證、無(wú)明顯變更的，可以銷售。對(duì)于患者急需、市場(chǎng)需求量小、無(wú)法連續(xù)完成三批驗(yàn)證批次生產(chǎn)的產(chǎn)品，可以在每生產(chǎn)完一個(gè)驗(yàn)證批次后，對(duì)驗(yàn)證批次結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，放行產(chǎn)品，每個(gè)驗(yàn)證批次做穩(wěn)定性研究，加強(qiáng)對(duì)已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控。

　　工藝驗(yàn)證報(bào)告及驗(yàn)證結(jié)論。工藝驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)包含實(shí)際處方、物料、設(shè)備、工藝、取樣符合驗(yàn)證方案，工藝評(píng)估和工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析，工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析，中控結(jié)果和驗(yàn)證數(shù)據(jù)總結(jié)分析，批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，偏差對(duì)驗(yàn)證有效性評(píng)估及產(chǎn)品影響的評(píng)估，工藝能力評(píng)估，工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控，中間品和成品是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，最后對(duì)整個(gè)驗(yàn)證進(jìn)行總結(jié)和評(píng)價(jià)形成驗(yàn)證結(jié)論。驗(yàn)證結(jié)束后，注意做好日常關(guān)鍵工藝參數(shù)及質(zhì)量指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析；出現(xiàn)變更情況需評(píng)估是否進(jìn)行再驗(yàn)證。（張瑜華）

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