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　　2020年3月30日，新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）發布，并于7月1日起施行。該《辦法》落實《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）中對藥品注冊管理的要求，將2015年以來藥品注冊管理領域一系列改革成果固化和完善，為我國藥品高質量發展奠定堅實法治基礎。隨后，藥品監管部門發布諸多配套規范性文件及技術指導原則，進一步規范藥品注冊行為，穩步推進藥品注冊管理工作。

一、創新藥品注冊分類

　　《辦法》第四條將藥品注冊按照中藥、化學藥和生物制品等進行分類注冊管理，并按照“創、改、仿”的原則進行細化分類；注冊分類不再區分“進口”與“國產”，審評執行統一的標準和質量要求。

　　6月30日，國家藥品監督管理局發布《生物制品注冊分類及申報資料要求》《化學藥品注冊分類及申報資料要求》，明確生物制品分為預防用生物制品、治療用生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑；預防用生物制品和治療用生物制品又按照創新型、改良型、境內或境外已上市細分為三類。化學藥品分為創新藥、改良型新藥、仿制藥、境外已上市境內未上市化學藥品，具體分為以下5類：①境內外均未上市的創新藥；②境內外均未上市的改良型新藥；③境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品；④境內申請人仿制已在境內上市原研藥品的藥品；⑤境外上市的藥品申請在境內上市。9月28日，國家藥品監督管理局發布《中藥注冊分類及申報資料要求》，明確中藥按照中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進行分類。

二、明確藥品注冊申報資料要求

　　自2020年10月1日起，化學藥品、預防用生物制品和治療用生物制品的臨床試驗和藥品上市注冊，以及化學原料藥申請，應按照現行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》格式編號及項目順序整理并提交申報資料。國家藥品監督管理局藥審中心（CDE）于7月1日發布《M4模塊一行政文件和藥品信息》，明確按照CTD格式遞交中國區域性文件信息；7月3日發布《化學藥品注冊受理審查指南（試行）》《生物制品注冊受理審查指南（試行）》，規范藥品注冊資料基本要求、受理形式審查要點及審查流程。7月9日發布《藥品注冊申報資料格式體例與整理規范》，制定“申報資料袋封面格式”“申報資料項目封面格式”和“申報資料項目目錄”模板，統一規范藥品注冊申報資料提交形式。8月6日，CDE發布《境外生產藥品分包裝備案程序和要求》，明確需取得大包裝備案憑證后再申請分包裝；分包裝及其變更，由藥品上市許可持有人指定中國境內的企業法人報CDE備案；同時明確分包裝備案資料要求。

　　關于中藥注冊申報資料，9月28日國家藥品監督管理局發布的《關于中藥注冊分類及申報資料要求》通告中明確，在12月31日前，申請人可按照新要求提交申報資料，也可先按原要求提交申報資料；自2021年1月1日起，一律按新要求提交申報資料。10月22日發布《中藥注冊受理審查指南（試行）》，規范中藥注冊資料基本要求、受理形式審查要點及審查流程，自發布之日起施行。

　　對于藥品再注冊，國家藥品監督管理局于4月30日發布《境內生產藥品再注冊申報程序、申報資料基本要求和審查要點（征求意見稿）》和《境外生產藥品再注冊申報程序、申報資料要求和審查要點（征求意見稿）》；9月11日，CDE正式發布《境外生產藥品再注冊申報程序、申報資料要求和形式審查內容》，于10月1日起施行。

　　4月30日，CDE就《化學原料藥受理審查指南（征求意見稿）》公開征求意見，國家藥品監督管理局綜合司就《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》等公開征求意見。

　　此外，藥品評價中心（CDR）落實《辦法》第十五條要求，修訂完善《處方藥轉換非處方藥申報資料及要求》，并于7月24日公開征求意見。CDE根據《藥品注冊管理辦法》及配套文件最新要求，修改完善《eCTD申報指南（征求意見稿）》《eCTD技術規范（征求意見稿）》《eCTD驗證標準（征求意見稿）》，于9月21日再次公開征求eCTD相關技術文件意見。CDE于10月19日發布《化學仿制藥參比制劑遴選申請資料要求》，完善調整有關申請材料要求，進一步提高化學仿制藥參比制劑遴選工作質量和效率。

三、強化臨床試驗過程管理

　　《辦法》固化了臨床試驗機構備案管理模式，明確臨床試驗申請默示許可制和生物等效性試驗備案制；強化臨床試驗過程管理，臨床試驗期間需提交研發期間安全性更新報告，提交可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在嚴重安全性風險信息報告；增加臨床試驗期間變更情形及申報路徑；明確臨床試驗暫停、終止情形等。

　　7月1日，CDE發布《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規范（試行）》，明確申請人和藥品監管部門在藥物臨床試驗期間安全性風險評估與管理職責，明確暫停/終止臨床試驗的標準和條件，以及暫停臨床試驗后申請恢復工作程序；發布《研發期間安全性更新報告管理規范（試行）》，明確藥品注冊申請人對報告周期內收集到的與藥物（無論上市與否）相關的安全性信息均需要進行全面深入的年度回顧和評估，申請人按照ICHE2F指導原則的要求準備、撰寫和提交報告；發布《藥物臨床試驗登記與信息公示管理規范（試行）》，明確應當在開展藥物臨床試驗前進行臨床試驗信息登記的四種情形。同時，為滿足新版《藥品注冊管理辦法》要求，完成原2013年版藥物臨床試驗登記與信息公示平臺升級改造，于7月10日正式上線新版藥物臨床試驗登記與信息公示平臺系統。

　　此外，為充分保護疫情防控期間藥物臨床試驗受試者安全，7月14日，CDE發布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》，對疫情期間應急批準的抗新冠肺炎用藥物臨床試驗和其他在研藥物臨床試驗提出建議和參考。同時，為積極應對新冠肺炎疫情，指導并加快新冠藥物臨床研發，CDE組織制定并于8月14日發布《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則（試行）》《新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（試行）》《新型冠狀病毒預防用疫苗非臨床有效性研究與評價技術要點（試行）》《新型冠狀病毒預防用疫苗臨床研究技術指導原則（試行）》《新型冠狀病毒預防用疫苗臨床評價指導原則（試行）》，于9月9日發布《新型冠狀病毒中和抗體類藥物申報臨床藥學研究與技術資料要求指導原則（試行）》。

四、加強上市后變更分類管理

　　新修訂《藥品管理法》第七十九條明確，對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。《辦法》第七十七條規定，藥品上市后的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更；第七十八條至第八十條就審批類變更、備案類變更和報告類變更情形作出明確規定。此外，《藥品生產監督管理辦法》第十五條至第十七條，對變更藥品生產許可證許可事項和登記事項提出明確要求。為強化藥品上市后變更管理，強化藥品上市許可持有人藥品上市后變更管理主體責任，7月31日，國家藥品監督管理局就《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》公開征求意見，細化《藥品管理法》對藥品上市后變更分類管理理念，統一規范藥品生產許可證載明事項、藥品上市批準證明文件及其附件載明事項和內容的變更，以及有關變更指導原則列明的變更情形；明確鼓勵藥品上市許可持有人主動開展變更研究；明確變更應遵循變更控制原則、分類管理原則及變更管理類別動態調整原則，以及藥品上市許可持有人對藥品上市后的技術變更進行充分研究和驗證的義務等。

　　為落實上述法規中關于上市后變更管理要求，國家藥品監督管理局于4月30日發布《已上市藥品臨床變更技術指導原則（征求意見稿）》《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市生物制品變更事項分類及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市中藥變更事項及申報資料要求（征求意見稿）》《化學藥品變更受理審查指南（征求意見稿）》《生物制品變更受理審查指南（征求意見稿）》《中藥變更受理審查指南（征求意見稿）》《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》，明確各類藥品注冊變更分類、申報資料要求和相應技術要求等。

　　除此之外，國家藥品監督管理局于12月10日發布《<藥品年度報告管理規定>（征求意見稿）和<藥品年度報告模板>（征求意見稿）》，明確“已上市藥品藥學變更中的審批類變更信息匯總”“已上市藥品藥學變更中的備案類變更信息匯總”“已上市藥品藥學變更中的微小變更、國家藥監局需要報告的其他變更”等內容應作為“上市后研究情況”納入年度報告中，明確CDE負責對年度報告中涉及已上市藥品變更相關技術指導原則有關內容進行指導與管理。

五、加強境外生產藥品上市許可持有人監督管理

　　新修訂《藥品管理法》明確，藥品注冊申請人應具備三大能力，即質量管理、風險防控和責任賠償能力，且在諸多條款中規定了藥品上市許可持有人在藥品全生命周期管理中應承擔的法律責任。

　　對于境內企業，原國家食品藥品監督管理總局于2017年11月發布的《關于發布藥品注冊受理審查指南（試行）的通告》中規定，境內企業申請成為藥品上市許可持有人的申請人，需提供安全責任承擔能力相關文件。在《辦法》第五十條規定，申請藥品上市許可時，申請人和生產企業應當已取得相應的藥品生產許可證。

　　對于境外企業，新法第三十八條規定，藥品上市許可持有人為境外企業的，應當由其指定的在中國境內的企業法人履行藥品上市許可持有人義務，與藥品上市許可持有人承擔連帶責任；第一百三十六條規定，藥品上市許可持有人為境外企業的，其指定的在中國境內的企業法人未依照本法規定履行相關義務的，適用本法有關藥品上市許可持有人法律責任的規定。據此，為加強對境外生產藥品的藥品上市許可持有人的監督管理，國家藥品監督管理局組織制定《境外藥品上市許可持有人境內代理人管理暫行規定（征求意見稿）》。該征求意見稿明確，境外藥品上市許可持有人持有多個藥品注冊證書的，應當指定一個代理人；并規定屬地化監管原則，由省級藥品監督管理部門負責本行政區域內代理人的監督管理工作；明確代理人條件、義務等要求。

六、優化審評審批工作流程

　　1.完善藥品加快上市審批通道

　　《辦法》明確了建立藥品加快上市注冊制度，支持以臨床價值為導向的藥物創新，并增設“藥品加快上市注冊程序”一章，明確符合條件的藥品注冊申請，申請人可以申請突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序和特別審批程序四個加速通道。同時要求，在藥品研制和藥品注冊過程中，藥品監督管理部門及其專業技術機構給予必要的技術指導、溝通交流、優先配置資源、縮短審評時限等政策和技術支持。

　　7月8日，國家藥監局發布《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》等3個文件，明確突破性治療藥物程序、附條件批準程序和優先審評審批程序的納入范圍、工作程序和支持政策等，以鼓勵企業研究和創制新藥，加快具有明顯臨床優勢、具有突出臨床價值的臨床急需短缺藥品上市，提升藥品可及性。7月9日，CDE網站“申請人之窗”欄目上線“突破性治療藥物程序申請系統”和新版“優先審評審批申請系統”，開通電子提交通道。此外，結合2019年11月8日發布的《臨床急需藥品附條件批準上市技術指導原則（征求意見稿）》內容，11月19日發布《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》，完善《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》中規定的附條件批準程序適用條件。

　　2.實行原輔包關聯審評審批

　　《辦法》固化了原輔包關聯審評審批制度。4月30日，CDE就《化學原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關聯審評審批管理規定（征求意見稿）》公開征求意見。征求意見稿基于保證藥品制劑質量要求，簡化藥品審評審批程序；明確藥品上市許可持有人主體責任；建立以制劑為核心，原輔包為基礎的質量管理體系；明確原輔包生產企業對所生產的產品質量負責，保證原輔包質量、安全性及功能性滿足制劑的需要；明確原輔包登記范圍、變更程序，原料藥登記繳費程序，原料藥關聯審評審批與單獨審評審批程序及時限，藥用輔料和藥包材關聯審評審批程序及時限。同時，在附件中明確對于已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料和藥包材簡化資料要求，以及不納入登記和關聯審評范圍的藥包材目錄。

　　3.優化核查檢驗及通用名稱核準等工作程序

　　《辦法》明確，依據產品創新程度和風險特點，實行基于風險的核查和檢驗模式，以合理配置資源，提高審評審批工作效率。注冊、核查、檢驗程序由“串聯”改為“并聯”。

　　為貫徹落實這一要求，CDE組織起草《藥品注冊核查檢驗啟動原則和程序管理規定（試行）（征求意見稿）》。5月22日，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心就《藥品注冊核查實施原則和程序管理規定（征求意見稿）》《藥品注冊核查要點與判定原則（征求意見稿）》公開征求意見。中國食品藥品檢定研究院于7月1日發布《藥品注冊檢驗工作程序和技術要求規范（試行）》，明確藥品注冊檢驗的四種分類，即前置注冊檢驗、上市申請受理時注冊檢驗、上市申請審評中注冊檢驗、上市批準后補充申請注冊檢驗，以及具體工作程序和時限要求。此外，為提高啟動核查檢驗工作效率，CDE于8月18日發布《關于在申請人之窗提交藥品注冊核查檢驗用申報資料及查收啟動核查通知書相關事宜的通知》，明確申請人在CDE官網“申請人之窗”提交藥品注冊核查檢驗用申報資料（涵蓋所有上市許可注冊申請、涉及技術轉讓、相關指導原則規定的重大變更補充申請（含一致性評價注冊申請））及查收啟動核查通知書。

　　《辦法》第三十七條規定，申報藥品擬使用的藥品通用名稱，未列入國家藥品標準或者藥品注冊標準的，申請人應當在提出藥品上市許可申請時同時提出通用名稱核準申請。據此，國家藥典委員會于7月1日發布《藥品通用名稱核準工作程序和報送資料要求》，規范藥品通用名稱核準工作。

　　4.簡化補充資料程序

　　《辦法》第八十六條和第八十七條明確了藥品注冊補充資料的三種情形：一是有藥品安全性新發現的，申請人應當及時報告并補充相關資料；二是需要在原申報資料基礎上補充新的技術資料的，CDE原則上提出一次補充資料要求，列明全部問題后，以書面方式通知申請人在80日內補充提交資料；三是不需要申請人補充新的技術資料，僅需要申請人對原申報資料進行解釋說明的，申請人在5日內按照要求提交相關解釋說明。

　　為規范藥品注冊審評補充資料管理，11月25日，CDE發布《藥審中心補充資料工作程序（試行）》，以“問詢函”的方式增加發補前后的有效溝通途徑，減少不必要的發補；增加補充資料期間的發補咨詢和發補異議處理環節，提高溝通交流效率；增加發補時間到期提醒和終止審評程序，完善和細化發補流程。

　　5.完善溝通交流及救濟途徑

　　《辦法》第十六條規定，申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段，可以就重大問題與CDE等專業技術機構進行溝通交流。

　　以2018年10月8日《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》構建的多渠道、多層次溝通交流機制為基礎，結合 4月30日發布的征求意見稿反饋意見，12月11日，CDE正式發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》，對《辦法》配套文件中關于溝通交流的有關要求進行全面梳理，統一匯總至該文件中，對溝通交流要求進行統一和細化；調整和優化溝通交流程序，以提升溝通交流處理的預見性和工作效率；將Ⅱ類會議劃分為依法應溝通交流、原則上應當溝通交流、可以溝通交流三類情形，明確和細化溝通交流適用情形，突出強調申請人主體責任。

　　此外，結合我國審評資源和行業現狀，CDE配套發布近100個技術指導原則及征求意見稿，大力推進指導原則體系建設，進一步明確技術要求，指導企業研發申報；同時，節約審評資源，以減少溝通交流的必要性。

　　《辦法》取消了復審申請程序，優化藥品注冊申請審評審批中可能存在爭議的救濟解決途徑。第九十條規定，在藥品注冊期間，對于審評結論為不通過的，CDE應當告知申請人不通過的理由，申請人可以在15日內向CDE提出異議。CDE結合申請人的異議意見進行綜合評估并反饋申請人。申請人對綜合評估結果仍有異議的，CDE應當按照規定，在50日內組織專家咨詢委員會論證，并綜合專家論證結果形成最終的審評結論。9月1日，國家藥品監督管理局發布《藥品注冊審評結論異議解決程序（試行）》，明確異議解決程序及具體時限，并根據綜合評估結果，細化三種情形解決程序（三種情形分別為：①藥審中心經綜合評估，認為需要調整審評結論的；②藥審中心經綜合評估，認為不符合現行法律法規明確規定，或明顯達不到注冊技術基本要求，或在審評過程中已經召開過專家咨詢委員會且審評結論是依據專家咨詢委員會結論作出的，仍維持原審評結論的；③藥審中心經綜合評估，認為現有研究資料或研究數據不足以支持申報事項，屬于發布的現行技術標準體系沒有覆蓋、申請人與審評雙方存在技術爭議等情況）。

七、調整和規范藥品審評審批信息公開及行政許可事項審批結果證明文件式樣

　　10月27日，CDE發布《藥品審評審批信息公開管理辦法（征求意見稿）》，明確藥品注冊受理審評審批過程信息、審評審批結果信息和其他審評審批信息的公開內容要求和程序，提高審評審批透明度。

　　CDE落實《辦法》第十八條規定，結合前期《中國上市藥品目錄集》相關工作經驗,于10月29日發布《<新批準上市以及通過仿制藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集>收載程序和要求（試行）（征求意見稿）》，調整和規范品種信息收載、發布和更新及日常管理工作，明確監管機構和上市許可持有人相關責任義務。

　　7月1日，國家藥品監督管理局行政受理服務大廳發布《關于啟用〈藥品注冊證書〉〈藥品再注冊批準通知書〉〈藥品補充申請批準通知書〉（2020版）的公告》,調整行政許可事項審批結果證明文件式樣。自公告發布之日起，啟用境內、境外生產藥品《藥品注冊證書》《藥品再注冊批準通知書》《藥品補充申請批準通知書》，將《新藥證書》《國產藥品注冊證》《進口藥品注冊證》“三證合一”為《藥品注冊證書》，不再核發藥品注冊/補充申請/再注冊申請批件；《藥品注冊證書》附件包括：生產工藝、質量標準、說明書、標簽、上市后研究要求及其他。此外，CDE還組織制定了《中藥生產工藝及質量標準通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》《化學藥品生產工藝及質量標準通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》《生物制品生產工藝及質量標準通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》《中藥處方藥說明書通用格式及撰寫指南（征求意見稿）》《化學藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》，并于7月6日公開征求意見。

八、調整藥品注冊收費實施細則

　　6月30日，國家藥品監督管理局發布《關于重新發布藥品注冊收費標準的公告》，在2015年制定的收費標準基礎上結合新藥品注冊分類調整收費實施細則。明確Ⅰ類、Ⅱ類化學藥品按照新藥注冊費標準繳費，Ⅲ類、Ⅳ類、Ⅴ類化學藥品按照仿制藥注冊費標準繳費；所有類別生物制品按照新藥注冊費標準繳費；中藥創新藥、中藥改良型新藥按照新藥注冊費標準繳費，古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥及其他類按照仿制藥注冊費標準繳費；明確了化學原料藥繳費細則。（王海燕）

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(責任編輯：李碩)