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　　案情

　　2020年4月26日，某省藥監局A檢查分局在對B藥業有限公司進行監督檢查時，發現生產健脾八珍膏的制粒車間存放有無標識溶液。公司質量負責人解釋說是二氧化氯溶液，目的是用于降低活菌量。執法人員查看健脾八珍膏的批準處方，該溶液并不在處方組成中，進一步檢查發現，該公司存在用烘干的薏苡仁、黨參代替處方中的炒薏苡仁、炒黨參投料問題。通過現場查看物料入庫記錄、領料記錄以及調查詢問相關人員，執法人員認為B公司從2020年2月16日起開始在制粒工序添加二氧化氯溶液，但沒有查到添加二氧化氯溶液的記錄，也無法通過檢測證實，更沒有親眼目睹添加行為，現場筆錄只能反映當批次生產現場機臺上存放無標識溶液。檢查分局以涉嫌違規使用二氧化氯溶液及擅自變更工藝為由，對該公司采取了暫停生產、責令產品召回、在庫產品抽驗、限期整頓等處置措施，并決定立案查處。

　　后經A市食品藥品檢驗檢測中心檢驗，送檢的3批次成品，均符合藥品標準規定。

　　分歧

　　對B公司未按照核準的生產工藝生產藥品的行為如何定性處罰，因涉及對《藥品管理法》相關條款的理解和運用，且不同條款的適用會導致處罰上的巨大差異，所以辦案機構在案件合議時意見不一，存在很大分歧。

　　第一種意見認為，B公司在制劑過程中加入能降低活菌量的二氧化氯溶液，該成分不在批準的處方組成中，屬于擅自添加輔料或防腐劑，符合《藥品管理法》第九十八條第3款第（六）項“擅自添加防腐劑、輔料”情形，應認定為生產劣藥。

　　第二種意見認為，二氧化氯溶液類似于固體制劑生產中使用的水或酒精，屬于過程性物質，用于生藥原粉殺菌，沒有殘留，不構成中成藥成分，不符合《藥品管理法》關于假劣藥的規定，且產品抽檢合格，不應認定為假劣藥。但采用殺菌劑處理的工藝未經批準或備案，以及將處方中炒薏苡仁、炒黨參用烘干的薏苡仁、黨參替代，屬于擅自變更工藝的行為，違反《藥品管理法》第四十四條第1款“藥品應當按照國家藥品標準和經藥品監督管理部門核準的生產工藝進行生產”的規定。但上述變更屬于重大還是中等或微小變更，需要審批部門判定。如屬于重大變更，應按《藥品管理法》第一百二十四條第（七）項規定進行處罰；如屬于其他變更，應按照《藥品管理法》第一百二十七條第（五）項規定處罰。

　　第三種意見認為，B公司使用二氧化氯溶液和以未炒制飲片代替炒制飲片投料，屬于未遵守《藥品生產質量管理規范》的行為，應按照《藥品管理法》第一百二十六條規定處罰。但該情形是否屬于情節嚴重，根據現有證據，難以確定。

　　評析

　　本案涉及到藥品生產過程中的變更，核心和關鍵是判定變更的性質，然后根據不同類別變更的規定要求，判斷B公司的行為是否違法違規。原國家食品藥品監督管理總局發布的《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）明確，根據中藥特點以及變更對藥用物質基礎或藥物吸收利用的影響程度，把工藝變更分為微小變更、中度變更、重大變更三類，提出可以基于研究數據，對三類變更的研究進行相互轉換。按照該《指導原則》，“變更飲片炮炙方法”屬于重大變更，但“不含揮發性成分、熱敏性成分的中藥變更干燥工藝，縮短受熱時間或降低受熱溫度”，屬于成型工藝的微小變更。在本案中，用烘干的薏苡仁、黨參替代炒薏苡仁、炒黨參，表面上看似屬于“飲片炮炙方法”的重大變更，但從該藥品藥食同源屬性看，更應屬于成型工藝的變更。因技術所限，傳統中藥飲片炮制方法比較單一，加熱則以炒制為主。隨著現代科技手段的發展進步，干燥成型工藝已不再局限于炒制法，用微波爐等設備烘干就是非常有效的一種方法。筆者認為，對這種風險性很低的飲片來說，烘干與炒制作用機理、效果幾乎完全一樣，不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物吸收利用不會產生明顯影響，因此，應屬于微小變更。

　　對于二氧化氯溶液，《指導原則》沒有提及。這與二氧化氯本身的特性有關。這種易揮發的氣體，主要用于紙漿、纖維、面粉等的漂白以及飲用水的消毒殺菌，是國際公認的安全、無毒、無“三致”效應（致癌、致畸、致突變）的綠色消毒劑，在消毒過程中也不與有機物發生氯代反應產生有機氯化物或其他有毒類物質，使用濃度低于500ppm時，對人體影響可以忽略，100ppm以下時不會對人體產生任何影響。事實上，二氧化氯常規使用濃度遠低于500ppm。二氧化氯的這種物質特性，以及二氧化氯溶液僅在過程中使用并不在成品中出現且無殘留的特點，導致很難根據《藥品生產質量管理規范》將其認定為原輔料，其性質類似于制藥用水或酒精，也就無法要求當事人在制劑工藝流程中對其實行原輔料清單管理。

　　據此，第一種意見，將B公司在制劑過程中加入二氧化氯溶液視為“擅自添加防腐劑、輔料”情形，認定為生產劣藥行為，缺乏事實依據、法律依據和科學依據。《藥品管理法》第一百二十一條規定：“對假藥、劣藥的處罰決定，應當依法載明藥品檢驗機構的質量檢驗結論。”然而，國家藥監局綜合司在2020年7月給貴州省局《關于假劣藥認定有關問題的復函》中指出，根據《藥品管理法》第九十八條第2款第4項“藥品所標明的適應癥或者功能主治超出規定范圍”認定為假藥以及該條第3款第3－7項認定為劣藥，只需要事實認定，處罰決定無需載明藥檢機構質檢結論。也就是說，擅自添加防腐劑、輔料的藥品可以直接認定為劣藥，處罰決定不需要載明藥檢機構的質檢結論。但本案中，二氧化氯溶液明顯不屬于防腐劑、輔料，而且抽檢藥品經檢驗合格，所以，認定其為生產劣藥于法無據，與事實不符。

　　第二種意見認為B公司使用二氧化氯溶液不屬于非法添加防腐劑、輔料的生產劣藥行為，筆者贊同這種觀點。但認為這種改變工藝的行為，以及用烘干代替炒制的行為，屬于未經批準或備案改變生產工藝，則值得商榷，需要進一步調查研究和取得確鑿證據后，才能作出正確判斷。《藥品管理法》第七十九條規定，對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理；屬于重大變更的，應當經國務院藥監部門批準，其他變更應當按照國務院藥監部門的規定備案或者報告；持有人應當按照國務院藥監部門規定全面評估、驗證變更事項對藥品安全有效性和質量可控性的影響。《藥品注冊管理辦法》根據上述規定，將藥品上市后的變更分為審批類、備案類和報告類變更三種；規定藥品生產過程中的重大變更應當以補充申請方式申報、經批準后實施，中等變更應當在變更實施前報所在地省級藥品監管部門備案，藥品生產過程中的微小變更應當在年度報告中報告，但并沒有明確重大、中等、微小變更的具體情形，沒有明確變更的相關要求和程序規定。雖然今年7月底，國家藥監局發布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》，但畢竟還沒有頒行，不具有指導意義。參考該征求意見稿，企業在變更中具有決定性作用，是屬于重大、中等、微小變更中的哪一種，由企業進行風險評估，然后決定通過批準、備案程序，還是通過報告載明，藥監部門并沒有認定其變更種類的職責和權利。因此，筆者認為，確認B公司的行為屬于何類變更，沒有法律法規依據和技術規范依據。

　　第三種意見認為B公司違反了《藥品生產質量管理規范》，原則上講，這種看法是對的。然而，如果沒有充分證據證實添加了二氧化氯溶液，沒有相應的規范確定其是否為物料，沒有相應的標準評價烘干替代炒制是屬于重大、中等還是微小變更，對B公司行為的定性就會如同對變更的判定一樣，缺乏具體、準確、確鑿的依據，而且對該情形是否屬于情節嚴重，亦難以作出判斷。

　　綜上，筆者總體上認同第二種觀點，認為應在進一步溝通交流、調查研究和獲取直接證據的基礎上，結合具體情形、主觀動機、違法程度、質量檢驗結論、危害后果以及產品的風險性等因素，依法對B公司的行為作出準確科學判定和恰當合理處置。（張海 江蘇省藥監局）

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(責任編輯：李碩)