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編者按

近日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）發布《兒童用藥研發常見/共性問題及一般性答復》，對我國兒童用藥研發中常見咨詢問題及相應技術指導原則要點進行了總結。本版今日刊發有關問答，以幫助藥品研發企業更精準地把握兒童用藥研發的技術要求，推動兒童用藥研發更加規范、科學與高效。

問：兒童參與者知情同意有何特殊考慮？

答：嚴格遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》。一般對于8周歲及以上的兒童，除必須獲得其監護人的知情同意外，還應征得本人同意并簽署知情同意書。整個過程須關注監護人及兒童的理解與情緒狀態，并獲得倫理委員會批準。

問：兒童臨床試驗中各參與方的職責如何界定？

答：申辦者是藥物警戒活動的責任主體，全面負責計劃的制定與實施，始于臨床試驗開始之前，并貫穿全程。所有參與方（包括臨床試驗機構、研究者、倫理委員會及其監護人等）須協同開展工作，確保參與者安全。

問：兒童臨床試驗可能面臨哪些因信息缺失帶來的風險？

答：因信息缺失帶來的風險主要包括：現有安全性數據不足以支持新試驗開展；藥代動力學（PK）或劑量-效應關系數據不充分，可能導致給藥劑量不當；常規安全性數據收集可能無法及時提示潛在安全信號；劑型、口感等不適宜不同年齡段兒童，可能導致用藥錯誤或依從性差。

問：風險管理計劃（RMP）在兒童臨床試驗中如何應用？

答：鼓勵在研發初期制定RMP，并隨試驗進展持續更新。可參考非臨床研究（如幼齡動物毒理學數據）、成人臨床研究數據等，以幫助識別兒童潛在風險。重點分析藥物與靶器官相互作用隨年齡的變化、個體發育對藥物處置的影響、對器官發育的長期影響、不同于成人的潛在不良反應、對免疫系統成熟的影響等方面。若存在重要兒童安全風險，須考慮開展上市后安全性研究。

問：個例安全性報告（ICSR）對于兒童參與者有何特殊要求？

答：需要詳細準確地記錄以下信息。早產兒胎齡信息，新生兒出生天數、胎齡信息，嬰幼兒天齡或月齡信息，兒童與青少年月齡或年齡信息等；青春期發育階段、認知和運動發育關鍵階段的發育指標等；懷孕或妊娠期間發生藥物暴露、母乳導致藥物暴露等信息；適應證、劑型、劑量等藥物信息；不良反應發生時患兒的體重與身高信息。考慮與成人的差異，專業評估信息須按年齡亞組分層分析，并配備有兒科經驗的人員審核。

問：研發期間安全性更新報告（DSUR）包含哪些兒童相關的內容？

答：DSUR需說明兒童或不同年齡亞組中新的安全性問題，包括超說明書用藥情況和已識別的任何不良反應信號，并說明藥物暴露量及計算方法。

問：兒童生理藥代動力學（PBPK）模型構建的一般策略是什么？

答：兒童PBPK模型通常首先建立在成人數據的基礎上。在成人模型驗證成功后，通過調整與個體發育相關的系統特異性參數（如體重、器官成熟度、酶活性等），將其外推和轉化為適用于兒童的模型。

問：兒童PBPK建模一般需要哪些類型的數據？

答：系統特異性參數，即與人體有關的參數，例如解剖參數、器官血流、組織組成、酶和轉運蛋白的豐度等。兒童模型須特別關注體重、器官成熟度等的影響。藥物特異性參數，包括藥物理化性質、體外和體內溶出、吸收及處置藥代動力學參數等。

問：應用兒童PBPK模型有何潛在風險？如何控制？

答：主要風險是對兒童生長發育及生理病理特征的了解尚處于積累階段，以及相關臨床前和臨床數據相對有限，導致模型存在不確定性。

風險控制措施包括三方面。一是遵循逐步外推原則，模型通常先經成人和/或較大年齡兒童數據驗證和優化后，再用于預測較小年齡兒童的PK行為；二是審慎決策，認識到模型的預測性和探索性，充分評估模型不確定性對決策的影響；三是臨床試驗風險控制，當基于不確定性較高的模型設計兒童臨床試驗時，制定相應的風險控制措施，如密切的安全性監測、采用更保守的起始劑量等。

問：PBPK模型在兒童劑量探索和優化中如何應用？

答：模型可用于預測首次兒童臨床試驗的起始劑量，或探索不同年齡亞組的劑量。但對于新生兒或嬰幼兒，由于生理參數不確定性大，鼓勵結合合理的臨床前數據進行補充預測。對于已有較充分數據的藥物，基于預設的安全有效暴露范圍，模型可模擬并提供給藥劑量、給藥間隔、負荷劑量等優化建議。

問：PBPK模型如何支持兒童用劑型開發？

答：兒童的生理因素差異可能導致其對藥物的吸收和處置與成人不同。PBPK模型可以整合制劑特性（如溶出行為）和兒童生理特點，模擬預測不同劑型在兒童體內的PK特征。在數據充分的情況下，可以用于減少在兒童中開展不必要的臨床試驗。

問：PBPK模型相關的報告有何要求？

答：建議根據模型的使用目的和重要性，決定提交材料的詳略。若用于支持關鍵決策或作為注冊關鍵證據，須提交完整詳細的報告，內容參照《模型引導的藥物研發技術指導原則》，全面展示模型構建、驗證、應用及不確定性分析的全過程。若僅用于內部研發決策輔助，可以提交一份簡要的綜述進行說明。此外，與CDE進行溝通交流時，若以PBPK模型作為支持性依據，通常建議準備并提交完整報告以便于討論和評估。

問：數據外推的前提是什么？

答：數據外推并非簡單照搬，其核心前提是基于科學證據評估成人與兒童在疾病進程、治療反應及藥物暴露-效應關系上的相似性。只有在證明這些關鍵方面相似的基礎上，外推才具有科學合理性。

問：定量外推方法主要涉及哪些模型？

答：根據不同的研究目的選擇的定量方法有所不同。當涉及暴露量預測時，可基于藥物特征、現有數據及研發階段等選擇PBPK模型或群體PK模型，同時針對特定參數和人群，可以考慮異速生長法或生長發育模型等。當涉及暴露-效應分析時，須考慮建立暴露-效應關系模型，如Emax模型等。此外，當評價兩人群疾病相似時，可考慮建立疾病進展模型。因此，須結合所需解決的研究問題，采用合適的模型以支持研究目的。

問：外推安全性數據應注意什么？

答：安全性數據通常不能完全外推。成人數據可能無法預測兒童特有的不良反應（尤其對生長發育的影響）。因此，即使納入外推策略，也須考慮在目標兒童中收集相應的安全性數據。

問：如何選擇合適的外推方法？

答：主要基于所需解決的科學問題，同時考慮藥物特性、已有數據的豐富程度等。如PBPK模型可結合生理機制描述藥物PK的變化，但需要較多且準確的藥物制劑和生理參數等。群體PK建模相對簡單，但首先需要生物樣本的采集，且難以從機制上表征兒童的生理變化過程。通常建議采用多種方法相互驗證，并優先選擇經過科學驗證和廣泛認可的模型。

問：選擇給藥途徑和劑型時需要考慮什么？

答：選擇給藥途徑和劑型時，在遵循常規藥物開發方法的基礎上，重點考慮兒童的生理和病理特征，確保制劑產品的計量準確性、給藥便利性、患者可接受性等。

問：關于選擇輔料需要注意什么？

答：輔料選擇是兒童用藥（尤其是低齡兒童）開發的關鍵環節，須充分評估輔料種類和用量在兒童中使用的安全性，某些成人耐受的輔料可能對兒童（尤其新生兒、嬰幼兒）造成風險。在降低風險及確保產品的療效、穩定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應盡可能使用最少種類和最低用量的輔料，盡量避免使用非必要的輔料（如著色劑）。

問：什么是“開發/擴展兒童應用”？

答：包括兩種常見情況，一是將已批準的成人應用擴展至兒童應用（通常同時改變劑型、規格）；二是在已批準的兒童應用范圍基礎上擴展新的應用范圍（如增加新適應證、擴展至更低齡兒童、優化劑量方案，同時也可能改變劑型、規格等制劑特征）。

問：兒童用改良型新藥臨床研究設計的基本原則是什么？

答：盡可能利用已有研究證據，減少在兒童中開展不必要的重復研究。有明確的研究目的，避免在兒童中開展明顯缺乏治療獲益或安全性風險難以預期的臨床研究。例如，采用模型/模擬進行預測和外推，獲得擬定劑量后再在兒童中開展小規模的臨床試驗。

問：兒童用改良型新藥的臨床研究設計需要重點關注什么？

答：開發/擴展兒童應用時，通常需要開展新的目標兒童人群的臨床試驗，以提供該活性成分在新的兒童治療范圍內使用的研究證據，支持獲益-風險評估。由成人向兒童擴展時，須重點關注目標治療人群與已批準應用人群在疾病病因和病理生理過程方面的相似性，并據此探索給藥劑量，通過臨床試驗確證獲益與風險。擴展新的兒童應用范圍時，須重點關注不同疾病間的治療反應和可能的藥物組織分布差異，從而研究和探索劑量方案。

問：如何評價兒童用改良型新藥的“臨床優勢”？

答：首先要明確“具備臨床價值”并非等同于“認可臨床優勢”。臨床優勢的判斷須結合未被滿足的臨床需求程度，并與已有上市藥品或治療手段進行比較后綜合考量。其次要關注兒童特異性，在成人應用中可能不被認為有臨床價值的改良（如片劑改為口服溶液），在低齡兒童中可能被視為具有臨床價值甚至臨床優勢。最后要注意動態變化，臨床優勢的判斷標準可能隨著臨床診療方式的進步及藥品類型的豐富而發生變化。

問：是否鼓勵多目標同時優化？

答：鼓勵在一次改良開發過程中，兼顧與兒童應用相關的多方面優化。例如，在增加兒童適應證的同時，開發適宜該年齡段兒童的劑型、規格和口感等。

問：如何考慮兒童用新復方制劑？

答：不鼓勵在缺乏明確的臨床需求及藥物聯合使用證據的情況下，開發兒童使用的復方制劑。

問：對于特殊或復雜劑型有什么考慮？

答：開發特殊或復雜劑型（如吸入制劑、復雜緩控釋制劑）的兒童用改良型新藥時，應以符合兒童生長發育特征及用藥習慣為前提。研究設計應納入兒童特征考慮，并最終提供充分證據支持其在兒童中應用的預期療效和安全性。

問：真實世界研究（RWS）與隨機對照臨床試驗（RCT）是什么關系？通常在兒童用藥研發中發揮什么作用？

答：現階段，RWS與RCT并非相互取代，通常表現為“互為補充、互為支撐”的關系。選擇哪種方法或兼而有之，取決于疾病特征、目標人群、藥物性質和研究目的的綜合考量，核心原則是確保能充分評價藥物的安全性和有效性。兒童用藥研發中，RCT如果涉及倫理挑戰、入組困難、樣本量有限等問題，RWS可以作為RCT的重要補充，為兒童用藥的安全性、有效性、用藥方案優化等提供證據支持，從而加快研發進程。

問：真實世界證據（RWE）在兒童用藥研發中涉及哪些應用范圍？

答：一是提供安全性證據，尤其是長期用藥的安全性風險（如對生長發育的影響）、罕見不良反應的識別等；二是支持用藥方案優化，例如擴展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴展）、優化給藥劑量或頻次（如根據體重細化劑量）、完善給藥操作（如與食物同服）等；三是評價長期臨床獲益，對在RCT中以替代終點獲批的藥物，在真實世界中觀察其長期臨床結局；四是提供劑量依據或驗證劑量合理性，為臨床經驗性給藥提供劑量參考，或驗證通過外推模型確定的兒童劑量的合理性。此外，RWE在兒童用藥研發中還涉及藥物經濟學評價、生活質量研究等。

問：在兒童用藥研發中應用RWS需要注意哪些問題？

答：需要重點關注三方面問題。一是數據質量，須特別關注數據的來源與質量，數據應可靠、完整、準確，并能代表目標人群；二是倫理與法規，RWS同樣需要遵循臨床研究的一般原則和兒童臨床研究的特殊考慮（如知情同意）；三是技術可行性，需考慮醫療機構的信息化水平、數據采集條件等能否滿足研究需求。

問：什么是“口感”？評價維度包括什么？

答：“口感”通常是指口服制劑的劑型、質地、容積或體積（大小和形狀）、氣味、味道、余味等通過口腔感受的特性，其核心評價維度包括“易吞咽性”和“適口性”。

問：為什么需要關注兒童用藥的口感評價？

答：兒童生理和心理發育尚未成熟，對不良感覺（如苦味）的耐受性通常比成人差。口感不佳的藥液會導致孩子恐懼，抗拒服藥，影響服藥依從性，可能導致無法達到預期的疾病治療效果，或因體內藥物暴露量不穩定帶來安全性隱患。

問：如何理解“良好口感”？

答：兒童用藥的良好口感并非追求“美味”。良好口感通常定位在“中性味道（沒有特殊味道或無味道）”或“普遍可接受的味道”，同時能夠易于吞咽，服藥后口腔里的殘留感持續時間短，不會引起明顯不適。考慮到可能增加兒童誤服、濫用的風險，通常不建議將藥物設計成對兒童有“明顯誘惑力”的口感。

問：如何進行口感設計？

答：需要考慮以下方面。藥物的基本味道（苦、甜、酸、澀等）、嗅覺（氣味）、口腔感覺（澀感、灼燒感、沙粒感、油膩感等）及余味；不同劑型口感評價的側重點有所差別，建議根據劑型特性進行設計和評價。同時，需要考慮目標治療人群年齡段發育特征及味覺感知、心理認知和吞咽能力等。

問：口感的評價方法是什么？

答：可以使用如“電子舌”等客觀、可重復、可量化的分析儀器來評估整體的味覺情況，輔助篩選掩味策略。根據藥物研發定位，在符合倫理要求的前提下，可進行人體感官評價（包括在兒童患者中進行評價），直接收集感受數據。

問：已上市的成人用藥品計劃擴展用于兒童時，是否需要關注口感？

答：如果已上市的成人用藥品計劃將目標治療人群擴展至12歲以下兒童，需要提供口感適合于目標兒童患者的證據。如果現有證據充分可靠，一般無須額外進行兒童口感評價。

問：兒童抗腫瘤藥研發的總體思路是什么？

答：需要同時遵循兒童用藥研發的一般規律和抗腫瘤藥物研發的特殊原則。核心考量包括將兒童適應證開發納入藥物整體臨床開發計劃；優先保護患兒權益，避免不必要的兒童研究；一般情況下，遵循“按年齡順序”（成人—青少年—小年齡段兒童）和“按疾病階段”（末線/難治復發—前線/初治）逐步推進研發；通常以在成人患者中觀察到風險可控且具備抗腫瘤活性的劑量作為啟動兒童研究的前提。

問：基于腫瘤類型，研發路徑如何選擇？

答：根據是否為成人兒童共患腫瘤，路徑有所不同。成人兒童共患腫瘤的疾病特征可能隨年齡增長趨近于成人，可根據目標適應證的年齡分布特點，在符合兒童腫瘤藥物研發的一般原則下，合理制定研發計劃。兒童特有腫瘤的臨床治療手段更有限，臨床需求更為迫切，可考慮采用更為積極的研發策略（如更早開展兒童研究）。關鍵試驗常采用隨機對照或單臂試驗設計。通常先在青少年中開展試驗，再逐步推進至小年齡段兒童。

問：在什么情況下需要更新說明書的兒童信息？

答：獲得新的兒童安全性或有效性數據；監管機構基于不良反應監測結果要求修訂；發現新的風險或原有風險的特征發生變化。

(責任編輯：劉思慧)