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       中國食品藥品網訊 缺血性卒中是腦血液循環障礙導致腦血管狹窄或閉塞，使腦血流灌注量急劇下降，進而導致腦組織缺血、缺氧及細胞死亡，是最常見的血管病類型，其發病率較高，約占我國卒中患者總數的70%，給家庭和社會帶來了巨大負擔1。靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中（AIS）再灌注治療最主要的手段，目的是實現血管再通，恢復腦組織血流灌注2、3。

       近年來，在缺血性卒中領域，新型靜脈溶栓藥物臨床研究進展顯著，為患者帶來了新的治療選擇，其中重組人尿激酶原備受關注。本文對重組人尿激酶原的機制特點和臨床應用價值進行了梳理，以供讀者參考。

機理探微

      重組人尿激酶原是一種基因工程制備藥物，其結構為單肽鏈，半衰期較長，屬于尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）通路藥物。重組人尿激酶原在血漿中不具有活性，不會降解血漿中的纖維蛋白原，其在血栓局部被激活，使血栓局部藥物濃度較高，因此理論上具有溶栓特異性強、副作用少等優點4。此外，重組人尿激酶原還具有栓塞性血栓特異性、不影響全身纖溶系統和血小板結合能力/再栓率低等特點5，具體如下：

1.纖維蛋白特異性

      重組人尿激酶原不能直接結合纖維蛋白，只有當血栓纖維蛋白被部分降解，才會催化纖維蛋白Y/E片段暴露的E結構域上結合的纖溶酶原5。

2.栓塞性血栓特異性

     重組人尿激酶原能夠特異性地溶解栓塞性血栓，而對止血凝栓（傷口愈合血栓）無溶解作用5、6。

圖1.尿激酶原特異性溶解栓塞性血栓，而對止血凝栓無溶解作用5、6

3.不影響全身纖溶系統

      重組人尿激酶原不結合纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1），其在血漿中呈現惰性，并且不消耗纖溶系統抑制因子，因此可以降低溶栓治療的出血性不良反應。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）與PAI-1能夠形成共價復合物，造成PAI-1消耗5、7。此外，在藥物使用劑量上，重組人尿激酶原為固定劑量給藥，t-PA類藥物則通常需要根據體重計算給藥劑量8-10。

4.具有血小板結合能力，可抑制血小板聚集，再栓塞率低

      正常人體內約20％尿激酶原結合在血小板上，且外源注射的尿激酶原也能快速結合血小板。尿激酶原結合血小板后，能夠劑量依賴性地抑制由腺苷二磷酸（ADP）、膠原或凝血酶引起的血小板聚集，并抑制血栓素A2合成11；此外纖溶相關的尿激酶和前激肽釋放酶均定位在血小板表面，當血栓形成、凝血酶Ⅻa被激活時，尿激酶原能夠快速在局部激活內源性纖溶系列反應，阻止血栓進一步形成12。這可能是重組人尿激酶原溶栓治療再栓塞率低的重要機制。

臨床研發

      近年來，AIS靜脈溶栓治療藥物的研究進入井噴式發展階段，重組人尿激酶原以其獨特的藥理學特性和臨床優勢備受關注。PROST-2（注射用重組人尿激酶原靜脈溶栓治療發病4.5小時內的急性缺血性卒中的安全性和有效性研究）研究是一項3期、多中心、開放標簽、盲終點、非劣效、隨機對照的臨床試驗，旨在評價對于不符合取栓條件或拒絕取栓的AIS患者，靜脈注射重組人尿激酶原是否非劣效于阿替普酶13。

      PROST-2研究在中國61家醫院共隨機入組1552例患者，其中775例患者接受了重組人尿激酶原治療，777例接受了阿替普酶治療。研究結果顯示，重組人尿激酶原組90天改良Rankin量表（mRS）評分0~1分的患者比例為72.0%（558/775），高于阿替普酶組（68.7%，534/777），統計結果達到了非劣效界值（RR=1.04，95%CI：0.98~1.10，非劣效性P＜0.0001）13。

圖2.mRS評分分布情況

      在安全性方面，重組人尿激酶原組的36小時內癥狀性顱內出血（SITS-MOST標準）的發生率顯著低于阿替普酶組（0.3% vs. 1.3%；風險差異[RD]=-1.0，95%CI，-2.1~-0.1；P=0.021）；7天內的大出血事件發生率也顯著低于阿替普酶組（0.5% vs. 2.1%；RD=-1.5，95%CI，-2.8~-0.4；P=0.0072）；7天內臨床相關的非大出血事件的發生率顯著低于阿替普酶組（26.1% vs. 30.7%；RD=-4.6，95%CI，-9.1~-0.1；P=0.00051）。兩組7天、90天全因死亡率等無顯著統計學差異13。

      PROST-2結果表明，在AIS治療中，重組人尿激酶原與阿替普酶療效相當，且出血風險更低。該結果支持使用重組人尿激酶原治療接受靜脈溶栓但不適合或拒絕進行血管內取栓的患者13。Lancet Neurol同期述評高度評價了PROST-2的意義，認為該研究結果為重組人尿激酶原作為一種高效且低出血風險的溶栓藥物奠定了基礎14。？此外，重組人尿激酶原為全球溶栓劑短缺提供了創新解決方案，尤其在廣大的基層醫院，其“固定劑量給藥、低出血風險、高可及性”的特點，為卒中分級診療提供了有力支撐。

      重組人尿激酶原治療急性缺血性卒中的研究正處于快速發展階段，我們期待在不遠的將來迎來新的突破，為個體化溶栓開辟新的方向。

(責任編輯：趙紅)