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從2015年開始試點、2019年全面實施至今，我國藥品上市許可持有人（MAH）制度已運行8年時間。8年來，我國MAH數量快速增長，政府監管力度逐漸加強。

今年5月，國家藥監局綜合司發布《關于加強委托生產藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》）并公開征求意見，《征求意見稿》對委托生產的持有人從許可管理、質量管理、監督檢查等層面提出了更為細化的監管要求。

運行八年

MAH蓬勃發展中的潛在風險不容忽視

2015年8月9日，國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，首次正式提出開展MAH試點；2019年12月1日修訂生效的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）中，MAH制度全面落地實施。

在MAH制度建立前，我國藥品生產采取的是“兩證合一”的監管制度，藥品批準文號的持有人同時是藥品生產許可證的持有人；MAH制度建立后，藥品注冊證書的持有人對產品全生命周期的安全性、有效性、質量可控性負責。除法律特殊規定外，持有人可以自行生產，也可以自行決定委托藥品生產企業生產。在藥品生產相關證照中，自有廠房生產的企業可申請取得分類碼為A的藥品生產許可證，委托其他藥品生產企業生產的MAH需要取得分類碼為B的藥品生產許可證（以下簡稱B證），受托生產企業應當取得分類碼為C的藥品生產許可證（以下簡稱C證）。

通過檢索相關數據庫中的藥品生產企業數據，匯總梳理發現，我國MAH委托生產總體呈現如下特點：

發證數量快速增長

截至2023年5月26日，我國已有B證企業1760家（其中純B證企業874家，即無自行生產能力只能委托生產的企業），C證企業1135家。全國范圍內B證和C證發放數量總體呈逐月遞增趨勢，其中2023年第一季度每月發放B證數量均在140張以上。

部分地區獲證企業集中

從地域分布來看，B證企業數量最多的10個省（區、市）為江蘇、廣東、北京、四川、山東、浙江、海南、河北、上海、黑龍江；C證企業數量最多的10個省（區、市）為江蘇、廣東、四川、山東、河北、浙江、河南、安徽、北京、遼寧。

委托生產產品集中在化學藥品和中成藥領域

根據藥品生產許可證的分類碼判斷，純B證企業生產范圍主要集中在化學藥品和中成藥，生物制品相對較少。

政府監管力度逐漸加強

MAH制度實施以來，各地藥監部門對于委托生產的持有人開展了一系列現場檢查。根據資料檢索，山東、廣東、江蘇等省份藥監部門工作人員均在公開刊物上發布了對B證企業現場檢查的結果分析。

從各地藥監部門現場檢查的情況來看，部分委托生產的持有人的質量管理能力仍有待提高，主要問題體現在人員資質不符合要求，質量管理體系、質量協議規定不夠全面或者與實操不一致，對于受托生產企業的監管流于形式等。例如，山東省藥監局經檢查后發現，部分“持有人不能有效評估受托企業的質量管理水平，規范藥品生產質量能力不足”“質量協議未能涵蓋雙方質量活動的全部內容，未能根據委托品種和企業的實際情況調整協議條款，甚至質量協議與實際管理方式不一致的問題較為突出”。江蘇省藥監局經檢查發現，“申請B類藥品生產許可證的持有人為研發機構，相關人員在生產管理方面的經驗欠缺、能力不足”，甚至“有的持有人認為無須按照藥品生產的要求進行管理，還有的認為找個可靠的受托方，就能直接當‘甩手掌柜’”。廣東省藥監局經檢查發現，“有個別企業直接照搬已上市藥品生產企業質量管理體系及制度文件”。

綜上可見，部分委托生產的持有人未能實際履行質量管理的職責，委托生產的風險仍需要監管部門與企業共同關注。

持有人質量管理要求提高

專項監督檢查促進責任落實

《征求意見稿》發布前，從國家藥監局發布的一系列規章和舉措中已經可以看出監管部門對于持有人責任以及委托生產質量管理的重點關注。

例如，今年3月1日起實施的《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》（以下簡稱《持有人監管規定》），從關鍵崗位職責、質量管理制度、質量管理機制的角度進一步強調了對持有人的責任要求。

今年3月21日，在國家藥監局舉辦的藥械化企業落實質量安全主體責任監督管理規定宣貫會上，相關人員指出，“委托生產的持有人對主體責任理解不到位，質量管理體系尚不健全，難以對藥品全過程質量安全形成有效保障”，并表示2023年國家藥監局將部署委托生產持有人專項監督檢查。

今年5月公布的《征求意見稿》對無菌藥品、中藥注射劑、多組分生化藥、生物制品的持有人提出了特殊的要求。其中最受矚目的是關于自行生產能力的規定（詳見表）。

《征求意見稿》提出，“鼓勵”生物制品的持有人具備自行生產能力。“自行生產能力”的具體標準引發業內關注。例如，持有人是否可以僅為行政許可的目的建立最低限度的生產場地，持有人是否需要自身實際生產產品等。《征求意見稿》還提出，“產能不足、需要增加委托生產地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規定辦理”，但沒有明確“產能不足”是委托生產的列舉情形還是先決條件。

對于生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥，《征求意見稿》提出，持有人根據生產規模，選派具有相關領域生產質量管理工作經歷、熟悉產品生產工藝和質量控制的人員入駐受托生產企業，對產品生產管理、質量管理進行現場指導和監督，確保生產工藝、質量標準等要求落實到位，并在質量協議中明確派駐人員職責。該條款在《持有人監管規定》要求持有人具備符合要求的五種全職人員（企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人、藥物警戒負責人）的基礎上，進一步提出增加派駐人員，體現了監管部門對持有人駐廠質量管理人員配備的重視。實操中，派駐人員的定位和職責可能需要進一步細化，例如派駐人員的具體資質要求，是否可以由質量受權人兼任；駐廠的出勤時間要求，是否可以委托專業的第三方項目管理人員駐廠監督等。

加強B證許可管理

地方層面放寬政策或將取消

擬申請B證的持有人，由于本身無需配備生產廠房和設備，只需要滿足機構、人員、質量管理體系的要求即可，在審批許可的過程中是否可以簡化審批流程，一直是業界關心的話題。對此，《征求意見稿》中作出了回應。

核查受托方相關文件

盡管B證申請材料清單中要求申請人需提交“受托方所在地省級藥品監管部門出具的通過藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產的意見”，但實踐中一些省份出于優化營商環境、產業引進等目的，規定在一定條件下可以免于提交上述文件。《征求意見稿》提出，嚴格審核申請材料，嚴格審核上述藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產的意見，這意味著地方層面可能將要收緊此前的放寬政策。

開展許可前現場檢查

《征求意見稿》提出，委托生產的持有人申請B證，應當對其開展現場檢查，確認其具備履行藥品質量安全主體責任的能力后，方可作出批準。

此前按照《藥品生產監督管理辦法》第九條、《藥品檢查管理辦法（試行）》第三十四條規定，首次申請藥品生產許可證的，按照GMP有關內容開展現場檢查。然而，各地在執行時存在差異。例如，一些省份曾出臺專門針對委托生產的持有人的藥品生產許可證核發現場檢查要點并開展現場檢查；一些省份則從鼓勵藥品創新、助企紓困等角度出臺文件規定，對于委托生產的持有人，根據風險評估可以免除現場檢查，或采用告知承諾制或附條件批準并僅用于藥品注冊申報。因此，《征求意見稿》提出將嚴格的現場檢查作為B證核發的先決條件，意味著B證申請的門檻可能提高。

需完成商業規模批次驗證

《征求意見稿》提出，對于未上市產品，省級藥監局應通過事前溝通等方式，指導申請人完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后再提出藥品生產許可證申請。前述時間點與《藥品注冊管理辦法》相關要求保持一致。

但與此同時，因《藥品注冊管理辦法》要求申請人應當先取得藥品生產許可證、后申請藥品上市許可，這可能意味著未來申請人必須先完成藥品生產許可證的申請（包括經過現場檢查等）后，才能提出藥品上市許可申請。

從目前實踐來看，申請人可以在完成商業規模生產工藝驗證等要求之前，提出藥品生產許可證申請、進而提出藥品上市許可申請。此外，據了解，部分臨床試驗機構在倫理審查時亦提出要求申請人提交藥品生產許可證以保證產品質量。在該等條件下，申請人需要在申請倫理審查前即完成商業規模生產工藝驗證等工作并申請藥品生產許可證，才能開展臨床試驗。這或將要求企業實質性地提前商業規模生產工藝驗證等工作。當然，由于《征求意見稿》提出的要求實際上是在《藥品生產監督管理辦法》的基礎上增設了條件，因此該條款的表述是“通過事前溝通等方式，指導”申請人滿足上述要求。

授權不授責

壓實持有人的主體責任

從《征求意見稿》可以看出，委托生產的持有人應承擔的義務和責任將進一步加強。

一方面，《征求意見稿》重申了嚴禁持有人（包括申請人）通過質量協議向受托生產企業轉移依法應當履行的義務和責任的規定。例如，根據《持有人監管規定》，持有人應當履行物料供應商評估批準、變更管理審核、產品上市放行以及年度報告等義務，這些義務通常不可以在委托協議或質量協議中約定由受托生產企業執行。

另一方面，《征求意見稿》提出，引導、鼓勵委托生產的持有人購買商業保險，保證持有人具備與產品的風險程度、市場規模和人身損害賠償標準等因素相匹配的責任賠償能力，是否具備責任賠償能力也被列入了《征求意見稿》的附錄檢查要點。

此前，在MAH試點期間，國務院辦公廳印發的《藥品上市許可持有人制度試點方案》中就提出持有人需要提交擔保協議或保險合同，但在《藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》中均未對此作出要求。《持有人監管規定》中再次提出，持有人應當具有責任賠償能力相關證明或者相應的商業保險購買合同等。筆者檢索國家金融監督管理總局財產險公司備案產品目錄發現，目前已有三個名稱中包含“藥品上市許可持有人責任保險”的產品備案。

《征求意見稿》還提出，對于不符合《征求意見稿》要求的持有人，應當限期整改，整改不到位將依法撤銷藥品生產許可證或核減相關生產范圍。

需要注意的是，此處用詞為“撤銷”而非“吊銷”，撤銷許可的適用條件包括行政機關濫用職權、玩忽職守、超越法定職權、違反法定程序頒發許可的，對不符合條件的單位頒發許可的，以及申請人通過提交虛假材料、欺騙、賄賂取得許可等情形。由此可見，“撤銷”針對的是相關行政許可本身的程序或實質不符合許可條件的情形，而并非針對運營過程中違反法律法規的情形。這意味著，曾經因為地方層面的放寬政策取得B證的持有人，如果在后續檢查中被發現不符合相關要求，或將面臨被撤銷許可的風險。

此外，《征求意見稿》提及，如監管部門檢查發現產品存在質量安全隱患的，應當依法及時管控風險；發現違法違規行為的，依法嚴肅查處。

MAH制度的實施促進了社會分工，優化了資源配置，對于實踐中可能出現的藥品質量安全風險，需要監管部門和企業的共同努力，防患于未然。相關企業應密切關注監管動向，全面梳理自身的質量管理體系和質量協議內容，確保合規生產及藥品質量安全。

延伸閱讀：企業合規風向

風向一：原則上不得委托第三方檢驗

《征求意見稿》提出，持有人應當對進廠檢驗和出廠放行前檢驗進行嚴格管理，可以委托制劑品種的受托生產企業進行檢驗，但必須對其進行現場考核、審核和驗證。原則上，除非是特殊檢驗項目或檢驗項目涉及低頻使用的專業檢驗設備，否則持有人不得再委托第三方檢驗。上述特殊情況需要委托第三方檢驗機構時，持有人除需要做好資質能力審核與協議簽訂工作外，需要向省級藥監局報告。

>>事實上，早在2004年發布的《國家食品藥品監督管理局關于藥品 GMP 認證過程中有關具體事宜的通知》中就已經規定，委托檢驗僅限于制劑產品的動物試驗以及原輔包使用低頻大型檢驗儀器設備的情形，且需要報省級藥監局備案并上報相關協議蓋章復印件。某地藥監局曾發文取消委托檢驗備案的要求，行業內曾一度期待放開委托檢驗，目前看來委托檢驗的監管仍將收緊。

風向二：強化內部自查和外部檢查

《征求意見稿》對于委托生產的持有人的自查和藥監部門的監督檢查提出了更為明確的要求。

關于自查，提出委托生產的持有人“對照《持有人監管規定》和本通知要求開展全面自查”。筆者認為，此處的“全面自查”與《藥品生產監督管理辦法》和《持有人監管規定》中已規定的定期自檢或內審并非同一要求，因為《征求意見稿》中提及的“自查重點”包括定期組織自檢或內審情況。

關于監督檢查，提出各省級藥監局“對照《持有人監管規定》和本通知要求組織開展監督檢查，其中對生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的持有人，每年實施全覆蓋檢查”。在監督檢查的分工上，仍然沿用了以委托生產的持有人所在地藥監局為主導、受托生產企業所在地藥監局配合的模式。

>>未來持有人自查和藥監部門監督檢查的重點，主要集中在：組織機構、關鍵崗位人員情況；對受托生產企業的質量管理體系定期審核情況；年度報告、藥物警戒制度、藥品追溯制度的建立與執行情況等。

在持有人自查方面，未來重點可能集中在：覆蓋藥品研制、生產、經營、使用全過程的質量管理體系的建立情況；定期回顧分析、自檢或內審情況；培訓管理制度建立實施情況。

在藥監部門監督檢查方面，未來重點可能集中在：生產企業按照批準的處方和工藝組織生產情況；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況；共線生產風險評估和清潔驗證情況；對委托生產品種重大偏差和檢驗結果超標調查處置情況等。

（環球律師事務所 何璇?吳劍雄）

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(責任編輯：陸悅)