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近年來，隨著中醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)外的廣泛應(yīng)用，中藥安全性問題備受關(guān)注。北京中醫(yī)藥大學(xué)王停教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事中藥潛在肝毒性研究，最早關(guān)注白鮮皮、補(bǔ)骨脂及淫羊藿等中藥的潛在肝毒性，在國(guó)內(nèi)首次提出了“潛在毒性中藥”概念。同時(shí)，針對(duì)中藥潛在毒性原因的復(fù)雜性、毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的難以確定性以及毒性機(jī)制的不明確性等難點(diǎn)，主持多個(gè)國(guó)家級(jí)、省部級(jí)課題開展系統(tǒng)研究，取得了多項(xiàng)原創(chuàng)性研究成果。

中藥復(fù)方潛在肝毒性的范例研究

痔血膠囊處方源于四川名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方，由白鮮皮和苦參組成，工藝為全方85%乙醇回流提取，臨床用于Ⅰ、Ⅱ期內(nèi)痔及混合痔所致的便血治療等，于2003年獲批上市。該藥物上市后因出現(xiàn)藥物性肝損傷，國(guó)家藥監(jiān)部門對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行通報(bào)并責(zé)令相關(guān)企業(yè)停止生產(chǎn)。

王停團(tuán)隊(duì)針對(duì)痔血膠囊潛在肝毒性原因的復(fù)雜性，采用數(shù)學(xué)方法均勻設(shè)計(jì)指導(dǎo)的毒理學(xué)拆方實(shí)驗(yàn)，通過回歸分析、驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，白鮮皮是痔血膠囊產(chǎn)生肝毒性的主要藥物因素。隨后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步考察了痔血膠囊的不同提取工藝藥物因素對(duì)中藥肝毒性的影響。研究表明，痔血膠囊的醇提工藝是導(dǎo)致肝毒性的重要原因之一，肝毒性嚴(yán)重程度與提取溶劑中乙醇含量呈正相關(guān)。

此外，針對(duì)痔血膠囊潛在毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的難以確定性，王停團(tuán)隊(duì)采用液質(zhì)聯(lián)用方法鑒定發(fā)現(xiàn)，白鮮皮水提取物和醇提取物中顯著性差異相關(guān)化學(xué)成分為白鮮堿、黃柏酮和梣酮；進(jìn)一步通過細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)、高內(nèi)涵篩選評(píng)估相關(guān)毒性指標(biāo)（細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞核密度、細(xì)胞膜通透性、線粒體膜電位和活性氧含量）分析發(fā)現(xiàn)，白鮮堿毒性最大。針對(duì)痔血膠囊潛在毒性機(jī)制的不明確性，該團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，白鮮堿致肝毒性的作用機(jī)制可能與氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。

中藥單味藥潛在肝毒性的范例研究

補(bǔ)骨脂為豆科植物補(bǔ)骨脂的干燥成熟果實(shí)，味辛苦、性溫，歸腎、脾經(jīng)，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉的功效。近年來，無論是單味補(bǔ)骨脂還是含補(bǔ)骨脂復(fù)方制劑在國(guó)內(nèi)外均有不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡，引起社會(huì)各界廣泛關(guān)注。目前，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心已通報(bào)的含補(bǔ)骨脂制劑出現(xiàn)肝損害的中成藥有仙靈骨葆口服制劑、壯骨關(guān)節(jié)丸及白蝕丸等。

王停團(tuán)隊(duì)全面分析了引起補(bǔ)骨脂肝毒性的原因。基于補(bǔ)骨脂肝毒性相關(guān)藥物因素（藥材炮制、提取工藝、給藥劑量、服用療程），采用數(shù)學(xué)方法均勻設(shè)計(jì)指導(dǎo)的長(zhǎng)期動(dòng)物毒性拆方實(shí)驗(yàn)，結(jié)合多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，提取工藝因素與肝毒性最相關(guān)，其中70%乙醇提取物肝毒性較大。在此基礎(chǔ)上，對(duì)肝毒性差異較大的補(bǔ)骨脂提取物進(jìn)行物質(zhì)成分的液質(zhì)聯(lián)用分析，初步篩選出補(bǔ)骨脂肝毒性的毒性成分范圍；進(jìn)一步采用體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)與高內(nèi)涵篩選相結(jié)合的方式，初步明確補(bǔ)骨脂二氫黃酮、補(bǔ)骨脂定、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚、新補(bǔ)骨脂異黃酮和補(bǔ)骨脂酚為補(bǔ)骨脂肝毒性的主要毒性成分，其中補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂定毒性較大。隨后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過1個(gè)月長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂定潛在肝毒性的客觀性。最后，利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法對(duì)其毒性機(jī)理進(jìn)行探索。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷引起的膽汁合成轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、脂肪氧化分解受阻和肝細(xì)胞凋亡可能是補(bǔ)骨脂肝毒性的潛在毒性機(jī)制。

王停團(tuán)隊(duì)通過聚焦中藥安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控這一重大課題，以中藥復(fù)方痔血膠囊、單味藥補(bǔ)骨脂的潛在肝毒性研究為范例，采用數(shù)學(xué)方法均勻設(shè)計(jì)指導(dǎo)的毒理學(xué)拆方實(shí)驗(yàn)，尋找產(chǎn)生毒性的藥物因素；同時(shí)，通過液質(zhì)聯(lián)用、高內(nèi)涵篩選等技術(shù)研究毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，利用系統(tǒng)生物學(xué)方法探究產(chǎn)生毒性的作用機(jī)理。該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了“數(shù)學(xué)方法-液質(zhì)聯(lián)用高內(nèi)涵篩選-系統(tǒng)生物學(xué)”三級(jí)模式的中藥潛在毒性研究技術(shù)體系，圍繞發(fā)生原因、物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制三個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題，較為全面系統(tǒng)地回答了潛在中藥毒性的藥物因素、毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性作用機(jī)制，搭建了中藥潛在安全性研究關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)。上述研究成果榮獲2021年度中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，為中藥新藥研發(fā)和藥品評(píng)價(jià)提供了借鑒，為完善中藥材標(biāo)準(zhǔn)提供了依據(jù)，為臨床合理用藥提供了參考。（作者單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)）

(責(zé)任編輯：申楊)