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2022年諾貝爾生理學或醫學獎結果已經揭曉，瑞典科學家斯萬特·帕博（Svante P??bo）因在古基因組學領域的突出貢獻而摘得桂冠。他建立了一門全新的科學學科——古基因組學，通過揭示所有現存人類與滅絕的古人類之間的基因差異，為探索“是什么使我們成為獨一無二的人類”提供了基礎。

作為科學界的最高榮譽，諾貝爾獎已經走過了一個多世紀。在這一百多年里，科學家們取得了一系列突破性發現，為科學的發展和人類社會的進步作出了開拓性貢獻。其中，有一些發現與人類的健康和生命息息相關，它們不僅加深了人類對基礎生物學的理解，也為人類攻克疾病開辟了新的思路和方向。本文盤點了十大類基于諾貝爾獎發現的創新藥物及療法。

1. 丙型肝炎病毒的發現

2020年諾貝爾生理學或醫學獎

代表藥物：針對丙肝的抗病毒類藥物

血源性肝炎是一種全球性的健康問題。盡管甲型和乙型肝炎病毒的發現至關重要，然而大多數血源性肝炎病例仍然無法解釋。丙型肝炎病毒（HCV）的發現揭示了其原因。

2020年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了發現丙型肝炎病毒的三位科學家。在人類對抗病毒性疾病的歷史上，他們的貢獻具有里程碑意義。丙型肝炎病毒的發現使血液檢查成為可能，從而消除了世界許多地方的輸血后肝炎。此外，得益于丙型肝炎病毒的發現，針對丙肝的抗病毒治療藥物研發取得了快速進展，讓丙肝這種疾病在歷史上第一次被治愈。

2.氧感知通路

2019年諾貝爾生理學或醫學獎

代表藥物：羅沙司他、Belzutifan、Daprodustat

氧氣對人類以及大多數動物的生存至關重要，闡明生物氧感知通路具有重要價值。2019年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了在氧感知通路研究領域做出重要貢獻的科學家。這一重大發現對創新藥的研發頗具意義。比如，通過調控低氧誘導因子-1（HIF-1）通路，促進紅細胞的生成，就有望治療貧血。而干擾HIF-1蛋白的降解，則能促進血管生成，治療循環不良。此外，由于腫瘤的生長離不開新生血管，如果能降解HIF-1α或相關蛋白，就有望對抗惡性腫瘤。

目前，已經有多款基于“氧感知通路”研發的創新藥物獲批上市。其中，低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已在中國和歐盟獲批用于治療因慢性腎病引起貧血的患者；缺氧誘導因子抑制劑Belzutifan已在美國獲批用于治療Von Hippel-Lindau（VHL）綜合征相關癌癥；缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑Daprodustat已在日本獲批用于治療腎性貧血患者，并已在美國和歐盟申報上市。

3. 負性免疫調節治療癌癥

2018年諾貝爾生理學或醫學獎

代表療法：抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體

在人體免疫系統中，有一種扮演“警察”角色的T細胞，當它們在巡邏中發現異常細胞時，就會將其清除。不過“警察”并非越多越好，T細胞過度活躍會傷害到正常細胞引起自身免疫疾病。所以在正常情況下，人體會通過一個類似“剎車”系統的機制，讓T細胞及時收手。CTLA-4、PD-1就是這個“剎車”系統中的成員。但是，研究人員發現，狡猾的癌細胞也進化出了超強的“踩剎車”能力，以逃脫免疫細胞的攻擊。

因此，科學家們開發出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫療法，通過解除癌細胞的“踩剎車”能力來消滅它們。以抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體為代表的免疫療法的出現，是人類攻克癌癥歷史上的一個里程碑，這類創新療法已惠及不同類型的癌癥患者。2018年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了CTLA-4和PD-1的發現者，以表彰他們在癌癥免疫療法領域的開拓性貢獻。

4.“噬菌體展示”技術

2018年諾貝爾化學獎

代表藥物：阿達木單抗

噬菌體是一種感染細菌的病毒。1985年，科學家開創了一種叫作“噬菌體展示”的方法，這一技術獲得了2018年的諾貝爾化學獎。該技術的原理是：首先，科學家在噬菌體的外殼蛋白基因序列中引入外源基因；接下來，這些外源基因會與噬菌體外殼蛋白共同表達，并展示在噬菌體表面。根據需求，研究人員可以在這些噬菌體表面篩選出具有一定特性的蛋白質，隨后將編碼這些蛋白質的基因再次引入噬菌體體內。如此反復“演化”，就可以得到研究人員所需的蛋白質。

通過“噬菌體展示”進行抗體定向演化，有望開發出更好的抗體藥物。阿達木單抗就是基于這項技術開發的第一個藥物，該藥自2003年上市以來，已幫助全球眾多免疫疾病患者。此外，“噬菌體展示”還產生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和治愈轉移性癌癥的多種抗體。

5. 有關瘧疾、蛔蟲等寄生蟲感染的新療法

2015年諾貝爾生理學或醫學獎

代表藥物：青蒿素、阿維菌素

由寄生蟲引發的疾病折磨了人類數千年，瘧疾就是其中一種。瘧疾的傳統療法是使用氯喹或奎寧，但這種方法成功率不斷降低，瘧疾感染率呈上升趨勢。中國科學家屠呦呦從青蒿中提煉出具有全新化學結構的青蒿素，青蒿素能在早期快速殺死瘧疾寄生蟲，顯著降低瘧疾患者的死亡率。

盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病是另外兩類由寄生蟲引發的疾病。愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾（William C. Campbel l）和日本科學家大村智（Satoshi ō mura）發現了一種對抗蛔蟲感染的新療法——阿維菌素。阿維菌素衍生物能夠從根本上降低盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的發生，同時對其他寄生蟲病的控制也有良好作用。

上述兩項發現獲得了2015年的諾貝爾生理學或醫學獎。諾貝爾生理學或醫學獎評選委員會指出，青蒿素和阿維菌素的發現從根本上改變了寄生蟲類疾病的治療。

6. 囊泡運輸的調節機制

2013年諾貝爾生理學或醫學獎

代表療法：外泌體療法

在人體內，時時刻刻都進行著細胞間的能量轉換、信息識別與傳遞、物質運送等基本生命過程，而這些過程的準確進行離不開細胞內的“物流系統”——囊泡。囊泡就像“郵遞員”，它們將待運輸的分子（蛋白質、核酸等）打包，并在準確的時間將其送到準確的地點。發現細胞“囊泡運輸調控機制”的科學家于2013年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

這一發現給研究人員開發藥物帶來了新思路。外泌體是囊泡的一種，作為天然的細胞間信息載體，外泌體已成為科學家們開發藥物運輸載體的理想對象之一。小分子藥物、基因治療藥物（miRNA等）、蛋白質類藥物等都可以裝載到外泌體上。基于外泌體的藥物有望解決蛋白質、抗體和核酸治療的一些局限性。此外，通過血腦屏障是各種藥物開發的難點，而外泌體可能是繞過這一屏障的方法之一。

目前，許多公司都在開發外泌體載體輸送多種藥物，擬用于治療癌癥、中樞神經系統疾病、罕見病等多種疾病。

7. 將成熟細胞重新“編程”

2012年諾貝爾生理學或醫學獎

代表療法：干細胞療法

干細胞是一類具有無限或者永生自我更新能力的細胞。胚胎期的干細胞能夠發育為神經細胞、肌肉細胞等成熟生命體中的各種細胞類型，一直以來這個過程被認為是單向、不可逆轉的。然而，科學家研究發現，成熟細胞其實可以“返老還童”。經過重新編程后，成年體細胞可以被重新誘導回早期干細胞狀態，以用于形成各種類型的細胞。通過這種技術生成的干細胞被稱為誘導多能干細胞（iPSC）。該發現已獲得2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

這一革命性的發現為疾病的治療打開了新天地。目前，基于基因和細胞改造的新一代干細胞療法正在興起，這些療法有望提高干細胞療法的有效性和特異性，為炎癥、自身免疫疾病、心衰、腦卒中、帕金森病、糖尿病、遺傳性疾病等的治療帶來新選擇。

8. HPV病毒感染引起宮頸癌

2008年諾貝爾生理學或醫學獎

代表療法：HPV疫苗

宮頸癌又稱子宮頸癌，是女性常見的惡性腫瘤之一。研究發現，人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染是引發宮頸癌的主要病因。基于這一重大發現，科學家們已經成功開發出了預防宮頸癌的疫苗，全球范圍內已有多款HPV疫苗獲批。

HPV疫苗的誕生具有劃時代意義，因為這是人類歷史上第一個用于預防癌癥的疫苗。宮頸癌也因此成為了目前癌癥中唯一病因明確、可早發現早預防的癌癥。2008年，發現HPV病毒會導致宮頸癌的科學家獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

9. RNA干擾現象

2006年諾貝爾生理學或醫學獎

代表療法：RNAi療法

RNA干擾（RNAi）是一種通過雙鏈RNA對基因進行沉默的方法。眾所周知，很多疾病是因基因變異引起，RNAi這一突破性技術讓科學家們看到了通過“基因沉默”治療疾病的希望。2006年，發現RNA干擾現象的科學家獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

在科學家因該項研究獲得諾獎桂冠的12年后，人類終于迎來了首款RNAi療法。2018年，Alnylam公司開發的siRNA療法Onpattro（patisiran）在美國獲批上市，用于治療由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經疾病成人患者，這是首款獲批上市的RNAi療法。

當下RNAi療法依然是新藥研發的熱門方向，擬開發的治療領域包括罕見病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及癌癥等。截至今年8月，全球范圍內已有5款RNAi療法獲批上市。

10.泛素—蛋白酶體系統

2004年諾貝爾化學獎

代表療法：靶向蛋白降解藥物

泛素—蛋白酶體系統于上世紀70年代末、80年代初被科學家發現，它是細胞內蛋白質降解的主要途徑，參與了約80%以上的蛋白質降解。在泛素—蛋白酶體系統中，細胞會給需要降解掉的蛋白質添加上一些泛素分子，這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標記。然后，這些被泛素標記的蛋白質會被送到細胞內的蛋白酶體處。后者就像是垃圾處理中心，能把這些蛋白質分解成短肽和氨基酸，供細胞合成其他蛋白質使用。這一發現獲得了2004年諾貝爾化學獎。

實際上，降解蛋白質對于疾病治療有著非常重要的意義。很多嚴重疾病的背后原因，正是蛋白質的功能失調。但是，常規的小分子藥物和抗體類藥物只能抑制大約20%的蛋白，剩下的約80%被貼上了“不可成藥”的標簽。而基于泛素—蛋白酶體系統的靶向蛋白降解藥物有望攻克這一難題。目前，科學家們正在開發靶向蛋白降解藥物，以期用于治療癌癥、自身免疫性疾病等疾病。據不完全統計，截至2022年3月，該領域已有20多個藥物進入臨床試驗階段，超140個藥物處于臨床前研究中。

除上述藥物和療法外，還有許多創新藥物和療法也是基于諾獎發現而來，例如CDK 4/6抑制劑、胰島素、維生素K、百浪多息（prontosil）、單克隆抗體、體外受精技術等等。事實上，今年摘得諾獎桂冠的古基因組學的研究，不但能夠發現現代人特征的遠古遺傳祖先，還能夠找到遠古祖先遺傳下來的多種疾病的風險因子，從而不僅能夠增強人類對疾病的理解，還可能為治療常見疾病提供新靶點，這些疾病包括過敏、自身免疫性疾病、糖尿病等等。我們期待這一領域的發現能得到更廣闊的應用，早日帶來更多創新療法。

（藥明康德內容團隊供稿）

(責任編輯：陸悅)