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　　在定向遞送偶聯藥物領域，一百多年前有人提出魔術子彈概念。魔術子彈類藥物可以特異性識別和殺死癌細胞而不傷害正常細胞。隨著蛋白質基因工程、化學偶聯等技術的持續進步，定向遞送偶聯藥物領域已不僅僅限于抗體偶聯藥物，具有特異定向作用的結構大多可用作小分子毒素的載體。近年來，包含組合用藥、精確遞藥等多個理念在內的偶聯藥物的范圍和應用場景不斷擴大，多種新興偶聯技術概念相繼涌現，業界掀起新興偶聯技術藥物研發熱潮。

　　總體來看，9類偶聯藥物研發上市受到相關機構、企業青睞。

　　01 抗體偶聯藥物（ADC）

　　ADC由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒性藥物通過連接子偶聯而成，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。弗若斯特沙利文報告稱，2030年全球ADC藥物市場規模預計達到207億美元，國內市場規模達到42億美元。

　　截至2021年12月，全球共有14個ADC藥物獲批上市，400余個公布的ADC候選藥物在研，主要分布在腫瘤、罕見病和血液病治療領域。集中于常見靶點的候選藥物有136個，其中53個靶向HER2。

　　我國是全球ADC研發的重要力量，目前我國企業在研的ADC候選藥物一共有144個，其中65個集中于HER2、CLDN18.2、TROP2等熱門靶點。截至目前，國內已有4款ADC藥物獲批上市：2020年，武田的維布妥昔單抗和羅氏的恩美曲妥珠單抗相繼獲批上市；2021年6月，榮昌生物的靶向HER2的ADC藥物維迪西妥單抗獲批上市，標志著國產ADC藥物的誕生；2021年12月，輝瑞的注射用奧加伊妥珠單抗獲批上市。

　　02 多肽偶聯藥物（PDC）

　　PDC的原理是將細胞靶向肽與藥物分子偶聯，增強藥物的靶向性，使藥物集中在靶標組織，從而降低其在其他組織中的相對濃度，提高有效性并減少不良反應。PDC中使用的肽可分為細胞穿膜肽（CPPs）和細胞靶向性肽（CTPs）兩類，它們與腫瘤細胞表面過度表達的受體具有高親和力。

　　PDC整合了多肽的優勢，具有較低的分子量（一般小于3kD），可生物降解，同時不會引起免疫原性反應。PDC可通過修飾肽鏈的氨基酸序列改變共軛疏水性和電離性質，解決水溶性差、代謝不及時等問題，同時促進細胞穿透性，避開了小分子藥物由于理化性質欠佳在臨床開發中的失敗率較高這一難關。此外，低分子量的PDC更容易通過HPLC（高效液相色譜法）技術得到純化，這在藥代動力學中亦至關重要。

　　03 抗體片段偶聯藥物（FDC）

　　Antikor Biopharma公司率先開發了FDC。不同于ADC所用的完整單克隆抗體，FDC將抗體片段與細胞毒性藥物進行偶聯。由于抗體片段分子量小，所以FDC的腫瘤穿透性更好。此外，FDC的半衰期也短于ADC，可以減少其在正常組織中的暴露，更好地控制毒副作用。Antikor公司建立的OptiLink技術，可系統性地分析、改進抗體片段和毒素之間的連接物。通過改變連接物的化學結構和長短，以及在偶聯藥物上添加PEG聚合物，可以精準調控FDC的毒素/抗體片段負載比例（DAR）、成藥性、藥效和安全性。

　　04 免疫刺激抗體偶聯藥物（ISAC）

　　2020年12月，《自然-癌癥》（Nature Cancer）發布的一篇文章中，來自美國Bolt Biotherapeutics公司和斯坦福大學醫學院的研究人員報道了一種ISAC。ISAC由靶向腫瘤的單抗通過不可裂解的連接物與免疫激動劑偶聯構成，可以將抗體靶向腫瘤的精確性、先天性和適應性免疫系統的殺傷潛力結合到單個藥物中，在多種腫瘤模型中實現腫瘤完全消退和持久的抗腫瘤免疫。總的來說，新型ISAC療法具有強大的臨床前抗腫瘤活性。ISAC代表性藥物BDC-1001目前正在HER2表達腫瘤患者中進行Ⅱ期臨床試驗。

　　05 抗體生物聚合物偶聯物（ABC）

　　專注于眼科治療的Kodiak Sciences公司利用專有的ABC技術平臺，正在開發抗VEGF-大分子磷酰膽堿聚合物偶聯物KSI-301，用于治療濕性年齡相關性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫和視網膜靜脈阻塞，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段。該公司通過將生物聚合物與抗體偶聯，延長藥物在眼睛內的半衰期，極大減少注射頻率并提高療效。

　　06 小分子偶聯藥物（SMDC）

　　與ADC 極為相似的SMDC研發仍然在跌跌撞撞中前進，其相關研究尚未獲得突破性進展。布局該項研究的企業數量以及靶點的豐富程度與ADC相差甚遠。SMDC與ADC有相似的組成，均是由靶向分子、連接臂和效應分子（細胞毒、E3連接酶）構成。而SMDC與ADC最直接的區別就是靶向分子：ADC使用生物抗體作為藥物靶向定位，SMDC則采用小分子定向。相較于抗體藥物，SMDC容易控制合成工藝和成本，工業化操作簡單；SMDC理論上不會具有免疫原性，安全性控制更容易實現；在實體瘤中，SMDC具有很好的細胞穿透性以及良好的體外和體內穩定性。

　　目前，SMDC管線中的活躍產品較少，靶點多樣性不足，暫未有相關產品獲批上市。處于臨床研究階段的產品有9個，適應癥集中于實體瘤。這些產品除Vintafolide外，均處于早期研發階段，其中進入Ⅱ期臨床試驗階段的產品有3個，Ⅰ期的有5個，主要由小型生物技術公司Endocyte、Tarveda等研發，默沙東、諾華、BMS等全球制藥巨頭亦有所參與。

　　07 放射性核素偶聯藥物（RDC）

　　RDC主要由介導靶向定位作用的抗體或小分子、連接子、螯合物和細胞毒/成像因子（放射性同位素）構成。運用抗體或小分子（包括多肽）的靶向作用來實現精確放療的目的，對腫瘤進行高劑量殺傷的同時，降低對正常組織的輻射，從而減少副作用。RDC與ADC、SMDC的最大差異是藥物載荷，RDC不再是小分子，而是放射性核素。使用不同的醫用核素，可以起到不同的顯像或治療作用，部分核素兼備兩種能力。

　　目前全球獲批的RDC藥物極少，而且處于臨床研究階段的項目也較少。在適應癥上，RDC藥物也主要集中在腫瘤領域，其治療潛力仍然有待挖掘。RDC可以與多種抗腫瘤藥物協同，存在聯合治療增效的可能。隨著國際制藥巨頭的加入和更多產品布局，RDC藥物有望成為新的高速發展賽道。

　　08 病毒樣藥物偶聯物（VDC）

　　VDC偶聯了一種可被紅外光激活的強效細胞毒藥物，被激活后的VDC可產生高水平的單線態氧，選擇性破壞腫瘤細胞，導致腫瘤細胞的急性壞死，同時免疫原性細胞的死亡可激活免疫系統產生抗腫瘤應答。這種雙重作用機制可以用于原發性病變早期治療，并可產生持久的抗腫瘤免疫應答防止癌細胞的遠端轉移。AU-011是Aur a公司管線中領先的候選VDC療法，用于脈絡膜黑色素瘤的一線治療，已獲美國食品藥品管理局授予快速通道和孤兒藥資格，目前正處于Ⅱ期臨床試驗階段。

　　09 抗體-siRNA偶聯物（ARC）

　　利用抗體來遞送siRNA的科學研究，可以追溯到15年前哈佛大學教授Judy Lieberman研究組用抗體融合表達精蛋白（Protamine），然后利用帶有正電荷的精蛋白裝載帶有負電荷的siRNA。隨著技術的日益成熟，Genent ech公司在2015年利用Thiomab技術特異性偶聯遞送siRNA，首次嘗試將siRNA直接偶聯在抗體上，并且在小鼠的腫瘤模型中顯示出瘤內遞送和基因沉默效果。

　　在過去的十年中，通過選擇更好的細胞毒性藥物、生物偶聯方法、更好的靶向抗原等，偶聯藥物研發獲得進展。然而，有限的實體瘤滲透性和毒性局限性等依舊存在，耐藥機制也開始出現。為了克服這些限制，人們研究新的傳遞系統、非內化抗原靶點、新的細胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯方法等來促進偶聯藥物的發展。雖然許多創新尚未在臨床方案中得到驗證，但這一領域的研究已經產生了許多令人鼓舞的結果。受創新浪潮的沖擊和偶聯藥物更新迭代影響，全球偶聯藥物研發熱情高漲，一大批生物醫藥企業相繼奔赴偶聯藥物創新“戰場”，相信未來新型高效偶聯藥物將會不斷涌現，并在人類與腫瘤等疾病的斗爭中扮演更重要的角色。（凱萊英供稿）

(責任編輯：李碩)