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CAR-T細胞療法是近年來癌癥治療領域的重大突破之一。迄今為止，美國FDA已經批準了5款CAR-T療法，用于治療多種類型的血液癌癥。然而，在治療實體瘤方面，目前仍然沒有任何獲批的CAR-T療法。近日，Nature Reviews Drug Discovery發表了一篇綜述，對CAR-T療法治療實體瘤遇到的挑戰和解決策略進行了深度分析。筆者結合公開資料，介紹這一綜述的精彩內容。

選擇CAR-T細胞療法合適的靶標

對于CAR-T療法來說，合適的靶標是決定它們的療效和安全性的主要原因。因為CAR-T細胞表面表達的嵌合抗原受體（CAR）會將細胞引導到表達靶標抗原的細胞，如果這些靶標表達在健康組織上，那么CAR-T療法即使與正確的靶標結合，也可能因為殺傷健康細胞而產生強烈的毒副作用。

目前治療血液癌癥的獲批CAR-T療法都是在靶向B淋巴細胞上的特異性抗原（例如CD19和B細胞成熟抗原），而這些療法一個常見的副作用是導致健康B細胞的清除，不過它們仍具有可以接受的安全性。

而在治療實體瘤方面，找到一個只在腫瘤中表達而不在健康組織中表達的特異性靶標十分困難。Nature Reviews Drug Discovery的綜述文章中指出，靶向多個不同靶標的CAR-T療法在臨床試驗中出現過嚴重的毒副作用。

圖片：CAR-T療法在臨床試驗中出現過因為與非腫瘤組織表達的靶標結合產生的毒副作用（圖片來源：參考資料[1]）

因此，在治療實體瘤時，選擇一個更具特異性的靶點至關重要。目前在治療實體瘤方面，在研細胞療法靶向的“熱門”靶標包括HER2、EGFR、間皮素（mesothelin）、NY-ESO-1、PSMA等等。其中NY-ESO-1屬于癌癥睪丸抗原（CTA），它通常只在睪丸或卵巢組織中表達，然而在多種癌癥中，這種抗原會重新開始表達。因此，它為T細胞療法提供了一種特異性強而毒副作用弱的靶標抗原。

提高CAR-T療法特異性的另一個方法是對CAR-T細胞表達的受體進行改造，從而增強它們識別腫瘤細胞的能力。例如，近日登上Science Translational Medicine封面的一項研究中，美國加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員設計了一種“智能”CAR-T細胞。利用稱為synNotch的基因表達調控系統，先引導CAR-T細胞識別在部分癌細胞中高度特異性表達的EGFRvIII，然后激發識別EphA2或IL13Rα2的CAR的表達。這兩種蛋白在所有癌細胞中都表達，從而可以指揮T細胞消滅所有的癌細胞。雖然EphA2或IL13Rα2也在部分健康細胞中表達，但由于在synNotch系統的調節下，識別它們的CAR只會在遷移到腫瘤中的T細胞上表達，因此健康細胞不會受到這些CAR-T細胞的攻擊。

圖片：智能CAR-T細胞療法的設計和作用機理，通過與特異性抗原結合的synNotch系統調節識別周圍癌細胞的CAR的表達（圖片來源：參考資料[4]）

這個設計同時可能解決CAR-T治療實體瘤時的另一個挑戰，那就是實體瘤由于它的異質性，并不是所有細胞都會表達CAR-T療法靶向的靶標。SynNotch系統產生的作用被稱為“旁觀者效應”（bystander effect），是指讓CAR-T細胞在特異性地到達腫瘤后，能夠殺傷周圍不表達特異性靶標的腫瘤細胞，從而增強殺傷效果。在小鼠模型中，利用synNotch系統設計的“智能”CAR-T療法也確實顯示出了更好的效果。

圖片：在小鼠腫瘤模型中，植入了synNotch系統的CAR-T細胞（左圖）表現出更強的抗癌能力（圖片來源：參考資料[4]）

除了synNotch系統以外，科學家們還設計了多種其他的“分子開關”，它們的作用包括讓CAR-T細胞能夠識別多種不同的抗原；在識別健康細胞表達的抗原后失活；或者可以通過藥物調控CAR-T細胞的活性。這些對CAR-T細胞的改造都有助于提高它們治療實體瘤時的特異性并降低毒副作用。

克服腫瘤微環境的免疫抑制

實體瘤與血液癌癥相比，一個重要的不同點是實體瘤周圍形成的腫瘤微環境（TME）。TME中包含著多種具有免疫抑制能力的細胞，例如調節性T細胞（Treg）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）等。TME中還過度表達TGFβ、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的細胞因子。這些因素構成的免疫抑制環境能夠顯著降低CAR-T細胞的效力。

圖片：實體瘤的腫瘤微環境中可能影響CAR-T細胞效力的多種因素（圖片來源：參考資料[1]）

為了克服TME的影響，科學家們給新一代的CAR-T療法加上了對抗免疫抑制的“武器”。這些“武裝起來的CAR-T細胞”（armored CAR-T cells）正在成為T細胞療法開發的一個趨勢。

科學家們為CAR-T細胞添加的“武器”多種多樣。例如，一個對抗TGFβ免疫抑制功能的方法是在CAR-T細胞中表達能夠阻斷TGFβ信號傳導的顯性負性受體（dominant negative receptor，DNR）。這種DNR能夠與細胞中本來存在的TGFβ受體競爭和TGFβ結合，但是與TGFβ結合后不會引發下一步的信號傳導。由著名CAR-T療法先驅Carl June博士聯合創建的Tmunity公司開發的一款新一代CAR-T療法就采用了表達阻斷TGFβ信號通路的DNR的策略。這款靶向PSMA的CAR-T療法在治療前列腺癌患者的臨床試驗中表現出了臨床活性。這一策略也可以用于阻斷PD-1介導的免疫抑制信號通路。

圖片：“武裝”CAR-T療法的多種策略（圖片來源：參考資料[3]）

另一種對抗腫瘤微環境的方法是讓CAR-T細胞同時表達能夠改變腫瘤微環境特征的促炎癥細胞因子，例如IL-12，IL-18和IL-23。IL-12和IL-18能夠提高促炎癥的細胞因子IFN-γ的分泌，而IFN-γ則能夠進一步促進巨噬細胞釋放IL-12，從而產生一個正反饋回路。以往的研究結果顯示，全身性使用IL-12和IL-18均會導致很強的毒性，如果CAR-T細胞持續表達這些因子可能也會產生毒性，因此目前的設計是讓CAR-T細胞在與靶標結合之后驅動細胞因子的表達，從而將細胞因子的作用限制在腫瘤附近。

CRISPR基因編輯技術的普及也為改造CAR-T細胞療法提供了一種新的工具，Tmunity公司利用基因編輯敲除T細胞中的內源T細胞受體（TCR）和PD-1受體，然后再表達靶向NY-ESO-1抗原的TCR。利用這一技術開發的TCR細胞療法已經在臨床試驗中表現出積極的療效。CRISPR基因編輯技術不但有可能幫助消除可能影響T細胞療法功能的基因，而且可以作為篩選工具，發現目前未知的全新T細胞功能調控因子。

目前，科學家擁有多種調節CAR-T療法特性的工具，對它們的特異性、可控性、安全性、以及效力做出改進。利用最新的前沿技術對CAR-T療法的多方面改進有望克服治療實體瘤需要面對的多重障礙。另一方面，在CAR-T細胞療法以外，科學家們也在開發其他形式的免疫細胞療法，包括可以識別腫瘤細胞內抗原的TCR細胞療法、利用先天免疫細胞的CAR-M療法。Iovance　biotherapeutics公司開發腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法在治療晚期宮頸癌和黑色素瘤患者的關鍵性臨床試驗中也已經表現出積極的療效。

參考資料：

[1] Hou et al. (2021). Navigating CAR- T cells through the solid- tumour microenvironment. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00189-2

[2] Researchers in biotech, academia and Big Pharma are offering puzzle pieces to crack CAR-T for solid tumors. Will they ever snap together? Retrieved May 25, 2021, from https://endpts.com/researchers-in-biotech-academia-and-big-pharma-are-offering-puzzle-pieces-to-crack-car-t-for-solid-tumors-will-they-ever-snap-together/

[3] Hawkins et al., (2021). Armored CAR T-Cells: The Next Chapter in T-Cell Cancer Immunotherapy. Biologics: Targets and Therapy, https://doi.org/10.2147/BTT.S291768

[4] Choe et al., (2021). SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma. Science Translational Medicine, DOI:10.1126/scitranslmed.abe7378

[5] Tmunity Corporate Presentation. Retrieved May 25, 2021, from https://ea68ab67-ef93-4814-a431-d4276b866a62.filesusr.com/ugd/233d22_2231a96a695e45deb71245baa7a7009d.pdf

(責任編輯：劉思慧)