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2019~2020年是決勝全面建成小康社會的關鍵時期，也是藥監(jiān)政策頻出的兩年。

　　在這一階段，原料藥行業(yè)面臨挑戰(zhàn)也迎來機遇：環(huán)保稅法的實施以及空氣、水、土壤污染防治標準提高，使原料藥、中間體成本增加；“4+7”帶量采購倒逼原料藥產(chǎn)品進一步壓縮利潤；原料藥與制劑關聯(lián)審評和登記備案制，使原料藥和制劑形成更加緊密的產(chǎn)業(yè)鏈關系；部分企業(yè)開始發(fā)力“原料藥+制劑”一體化……在政策引導下，我國原料藥行業(yè)實現(xiàn)了階段性轉型升級，由粗放型產(chǎn)能擴張向綠色制造、高品質轉移。

　　一、2015~2019年化學原料藥行業(yè)經(jīng)濟指標

　　國家統(tǒng)計局、中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心等發(fā)布的歷年醫(yī)藥行業(yè)相關數(shù)據(jù)（含原料藥行業(yè)主營業(yè)務收入、利潤、產(chǎn)量、出口規(guī)模以及變化率）顯示，2019年我國原料藥宏觀指標略有下降。

　　（一）原料藥行業(yè)經(jīng)濟指標

　　相關數(shù)據(jù)顯示，2019年醫(yī)藥行業(yè)主營業(yè)務收入總額26147億元，其中化學原料藥主營業(yè)務收入3804億元，占全行業(yè)比重的14.55%，較之前幾年呈下降態(tài)勢。2019年，化學原料藥利潤依舊處于全行業(yè)較低水平，其利潤率為11.81%，較之2018年的10.6%略有提高（表1，表2）。

　　（二）原料藥總產(chǎn)量呈下降態(tài)勢

　　2019年，我國原料藥產(chǎn)量262萬噸，同比下降7.16%，繼續(xù)呈下降趨勢（圖1）。其主要原因是產(chǎn)業(yè)結構調整、供給側改革等宏觀政策，對大規(guī)模重復建設項目進行了限制；行業(yè)內也較少出現(xiàn)大規(guī)模新建、擴大產(chǎn)能項目。以上有利于優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結構、緩解供需矛盾、減少污染排放等，促使行業(yè)良性發(fā)展。

　　二、原料藥相關行業(yè)政策

　　2019~2020上半年間，與原料藥密切相關的產(chǎn)業(yè)政策仍是以綠色制造、環(huán)保、產(chǎn)業(yè)結構、藥品注冊審批為主，重點如下。

　　（1）2019年7月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》，明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品制劑關聯(lián)審評審批和監(jiān)管有關事宜，該公告是原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要的轉折點。

　　（2）2019年10月30日，國家發(fā)展改革委修訂發(fā)布《產(chǎn)業(yè)結構調整指導目錄（2019年本）》。

　　（3）新修訂的《藥品管理法》自2019年12月1日起實施。該部法律從藥品研制和注冊、生產(chǎn)、經(jīng)營、上市后監(jiān)管等各個環(huán)節(jié)完善監(jiān)管制度，監(jiān)管理念也從以企業(yè)為主轉變?yōu)橐援a(chǎn)品為主，從準入資格管理轉變?yōu)閯討B(tài)監(jiān)管為主，藥品上市許可持有人制度和原輔料登記備案進一步全面推開。

　　（4）2020年1月2日，工業(yè)和信息化部、生態(tài)環(huán)境部、國家衛(wèi)生健康委、國家藥監(jiān)局四部門聯(lián)合發(fā)布《推動原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導意見》。

　　（5）2020年10月13日，國家市場監(jiān)管總局就《關于原料藥領域的反壟斷指南（征求意見稿）》公開征求意見，預防和制止原料藥領域壟斷行為，引導原料藥領域經(jīng)營者守法合規(guī)經(jīng)營。

　　（一）國家發(fā)改委《產(chǎn)業(yè)結構調整指導目錄（2019年本）》

　　1.鼓勵類

　　（1）含氟精細化學品。

　　（2）原料藥生產(chǎn)節(jié)能降耗減排技術。

　　（3）采用現(xiàn)代生物技術改造傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝。

　　（4）藥物生產(chǎn)過程中的膜分離、超臨界萃取、新型結晶、手性合成、酶促合成、連續(xù)反應、系統(tǒng)控制等技術開發(fā)與應用。

　　2.限制類

　　（1）新建、擴建古龍酸和維生素C原粉（包括藥用、食品用、飼料用、化妝品用）生產(chǎn)裝置，新建藥品、食品、飼料、化妝品等用途的維生素B1、維生素B2、維生素B12、維生素E原料生產(chǎn)裝置。

　　（2）新建青霉素工業(yè)鹽、6-氨基青霉烷酸（6-APA）、化學法生產(chǎn)7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）、化學法生產(chǎn)7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）、青霉素V、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢菌素C發(fā)酵、土霉素、四環(huán)素、氯霉素、安乃近、撲熱息痛、林可霉素、慶大霉素、雙氫鏈霉素、丁胺卡那霉素、麥迪霉素、柱晶白霉素、環(huán)丙氟哌酸、氟哌酸、氟嗪酸、利福平、咖啡因、柯柯豆堿生產(chǎn)裝置。

　　（3）新建紫杉醇（配套紅豆杉種植除外）、植物提取法黃連素（配套黃連種植除外）生產(chǎn)裝置。

　　（4）新建年產(chǎn)5萬噸以下檸檬酸生產(chǎn)線；10萬噸/年及以下賴氨酸、蘇氨酸生產(chǎn)線；20萬噸/年及以下谷氨酸生產(chǎn)線。

　　3.淘汰類

　　（1）鐵粉還原法對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、咖啡因裝置。

　　（2）年處理15萬噸以下、總干物收率97%以下的濕法玉米淀粉生產(chǎn)線（特種玉米淀粉生產(chǎn)線除外）。

　　（二）工業(yè)和信息化部等四部門《推動原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導意見》

　　《推動原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導意見》明確提出，到2025年，突破20項以上綠色關鍵共性技術，基本實現(xiàn)行業(yè)綠色生產(chǎn)技術替代，建立原料藥綠色工廠、綠色園區(qū)、綠色管理標準評價體系，主要污染物排放強度逐步下降。

　　《意見》提出4項重點任務。一是調整產(chǎn)業(yè)結構。鼓勵優(yōu)化產(chǎn)業(yè)資源配置，推進綠色生產(chǎn)技術改造，提高大宗原料藥綠色產(chǎn)品比重，加快發(fā)展特色原料藥和高端定制原料藥，依法依規(guī)淘汰落后技術和產(chǎn)品等。

　　二是優(yōu)化產(chǎn)業(yè)布局。按照生態(tài)保護紅線、環(huán)境質量底線、資源利用上線、生態(tài)環(huán)境準入清單要求，合理規(guī)劃產(chǎn)業(yè)區(qū)域布局。加快環(huán)境敏感區(qū)企業(yè)升級改造和產(chǎn)業(yè)轉移，環(huán)境空氣質量未達標城市應制定更嚴格的準入標準等。

　　三是加快技術創(chuàng)新與應用。加快推進綠色技術攻關和產(chǎn)業(yè)化應用，推廣高效提取純化、綠色酶法合成、微通道反應等綠色工藝，突破一批關鍵核心綠色技術，培育一批高質量創(chuàng)新型企業(yè)，打造一批創(chuàng)新平臺、戰(zhàn)略聯(lián)盟、示范基地等。

　　四是推行綠色生產(chǎn)標準。以提高質量、節(jié)能降耗、清潔生產(chǎn)、污染治理、循環(huán)利用和生態(tài)保護為著力點，構建資源節(jié)約、環(huán)境友好、生態(tài)文明的綠色生產(chǎn)體系等。

　　值得關注的是，《意見》明確提出“原料藥基本實現(xiàn)園區(qū)化生產(chǎn)”，這就意味著現(xiàn)在仍然處在非園區(qū)生產(chǎn)和將來要在非園區(qū)建廠的企業(yè)在近幾年內要重新尋找出路。這類企業(yè)為數(shù)不少，有國有企業(yè)也有民營企業(yè)。而對于處于“環(huán)境敏感區(qū)”的原料藥企業(yè)來說，只能是要么“搬”，要么“停”。當然，搬遷對企業(yè)既是機會也有挑戰(zhàn)，一方面可以在新的廠區(qū)開展新項目引進、完成老舊項目的升級；另一方面也面臨著成本增加、盡快適應園區(qū)環(huán)境復產(chǎn)、短時間內解決用工和引進高新技術人才等的壓力。

　　（三）關于原料藥領域的反壟斷指南

　　為預防和制止原料藥領域壟斷行為，引導原料藥領域經(jīng)營者守法合規(guī)經(jīng)營，國家市場監(jiān)管總局起草了《關于原料藥領域的反壟斷指南（征求意見稿）》，向社會公開征求意見。征求意見稿更加明確、且細化了相關情形。原料藥領域的壟斷形式多樣，包括包銷、返點、拒絕供應等多種形式。而濫用市場支配地位導致的結果就是一些常用藥品短期內急劇漲價或者斷供。

　　2020年11月17日，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布《萬邦德制藥集團浙江醫(yī)藥銷售有限公司濫用市場支配地位案行政處罰決定書》。處罰決定書顯示，浙江省市場監(jiān)管局于2020年8月對萬邦德制藥集團浙江醫(yī)藥銷售有限公司涉嫌濫用市場支配地位行為立案調查。2020年11月，浙江省市場監(jiān)管局對本案作出行政處罰決定，沒收違法所得232205.11元，并處2019年度銷售額3%的罰款2241753.58元，共計罰沒款2473958.69元。

　　三、原料藥產(chǎn)品登記備案信息

　　2017年11月，國家藥監(jiān)部門發(fā)布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》，拉開了原料藥產(chǎn)業(yè)改革的序幕。

　　2019年7月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》，明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品制劑關聯(lián)審評審批和監(jiān)管有關事宜。

　　根據(jù)上述公告，有關企業(yè)或者單位可通過CDE官網(wǎng)上的原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺，按要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，再待關聯(lián)藥品制劑提出注冊申請后一并審評。

　　根據(jù)相關規(guī)定，藥品制劑在注冊時與其關聯(lián)的原料藥通過了技術審評，登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯(lián)的標識為“I”；2017年11月27日之后仍有效的批準文號的原料藥自動轉為“A”；仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進行單獨審評審批等。

　　實施原料藥關聯(lián)審評和登記備案后出現(xiàn)了幾種變化：一是原料藥與制劑生產(chǎn)捆綁，上下游之間形成更加緊密的關系。也就是生產(chǎn)商與供應商不僅是商品的供需關系，還是質量共管體。制劑方需要更加嚴格挑選和監(jiān)督原料藥供應商的產(chǎn)品質量、原材料追溯；而原料藥企業(yè)也要把好質量關。

　　二是原料藥短缺或壟斷現(xiàn)象得到一定的遏制。因為原料藥無須像此前那樣等待審評批準，理論上說只要有符合質量管理要求和工藝標準的產(chǎn)品，廠家都可以登記備案，由制劑廠家公開挑選。這也讓小品種原料藥有機會登記備案并被制劑廠家選擇。

　　三是產(chǎn)業(yè)整合加快。登記備案制降低了原料藥政策準入門檻。原料藥供應商需要積極尋找長期穩(wěn)定下游合作方，包括與制劑企業(yè)在資本上合作；制劑方為了更好管理和長期穩(wěn)定經(jīng)營考慮有可能把關鍵原料藥掌握在自己手里，從而向上游原料藥延伸產(chǎn)業(yè)鏈。上、下游兩個領域相向而行加快了產(chǎn)業(yè)整合。

　　數(shù)據(jù)顯示，2017年11月到2020年9月，登記的原料藥項目共13314件。其中與制劑共同審評關聯(lián)的有10089件，含國產(chǎn)原料藥9410件，進口原料藥675件，港澳臺登記的已關聯(lián)原料藥4件。值得一提的是，2019年原料藥的登記量達到高峰，共有登記項目9738件（表3，圖2）。

在品種方面，通用名藥物以及不同成鹽形態(tài)的產(chǎn)品共有2553個（藥品名稱），含國產(chǎn)2367個，進口和港澳臺749個。最多的品種包括埃索美拉唑鈉、鹽酸法舒地爾、鹽酸莫西沙星、硫酸氫氯吡格雷等，均有超過50件產(chǎn)品登記號（表4）。

　　四、原料藥綠色制造和綠色工廠

　　自2017年工業(yè)和信息化部開展綠色工廠評價以來，醫(yī)藥企業(yè)共有83家獲得評價。其中典型原料藥生產(chǎn)企業(yè)有28家獲得評價通過。

　　2017年，天津的凱萊英生命科學技術（天津）有限公司、新疆的伊犁川寧生物技術有限公司、河南的河南甾體生物科技有限公司、河北的神威藥業(yè)集團有限公司、石藥集團歐意藥業(yè)有限公司5家率先通過綠色工廠評價。

　　2020年9月上旬，工信部公布了第4批獲得綠色工廠評價的企業(yè)名單，其中含12家原料藥廠家。2020年成為近年來原料藥企業(yè)評價通過最多的一年。這12家企業(yè)包括華北制藥先泰藥業(yè)有限公司、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司、珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司、山東新時代藥業(yè)有限公司、上海中西三維藥業(yè)有限公司等（表5）。

　　五、中國原料藥在國際市場既有優(yōu)勢又有阻力

　　原料藥包括化學原料藥、生化原料藥和植物提取物，是中國醫(yī)藥領域在國際市場的一張名片，以產(chǎn)量大、品種多、具有價格優(yōu)勢而著稱，特別是在大宗抗生素、維生素、氨基酸等發(fā)酵、半合成類產(chǎn)品領域。

　　2019年，我國原料藥出口額近277億美元（與2018年同比有1.7%的小幅下降），約占藥品類產(chǎn)品出口額的78%。其中原料藥產(chǎn)品出口額最高的有肝素、維生素C、維生素E、阿莫西林、6-氨基青霉烷酸等30多種（表6，表7，圖3）。

　　（一）中國原料藥在歐美認證和登記分布

　　我國原料藥在國際的銷售區(qū)域，主要在非法規(guī)市場以及歐美的低端市場。但近5年，這一狀況正在逐步改變，國內原料藥企業(yè)紛紛向歐美日等藥政法規(guī)門檻較高的領域開拓，開展原料藥主文檔編寫和提交登記認證工作。

　　截至2020年上半年，中國境內原料藥在歐洲藥品質量管理局（EDQM）獲得的原料藥歐洲藥典適應性證書（CEP）總計355件，目前處于有效期的有313件，其中2019年超過了百件，達到110件，成為僅次于印度的原料藥CEP證書來源國家（圖4）。

　　這些證書的產(chǎn)品涉及高血壓、消化系統(tǒng)、腫瘤、抗感染、激素、神經(jīng)系統(tǒng)等領域，約有200多個品種。獲得證書的企業(yè)約170家，主要集中在浙江、江蘇、湖北、山東、河北等省份。其中，浙江華海藥業(yè)有限公司擁有17件證書，山東安信制藥（齊魯集團）擁有10件（表8）。

　　截至2020年上半年，在美國FDA登記備案的藥品主文件（DMF）處于有效的登記量中，來自于中國生產(chǎn)的原料藥共有1700多件，其中2019年共有147件。截至2019年底，持有最多DMF文件號的生產(chǎn)企業(yè)是浙江華海藥業(yè)有限公司、浙江海正藥業(yè)有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、山東新華制藥、上海迪賽諾化學制藥、東陽光藥業(yè)等（表9）。

　　（二）中國原料藥遇到的新挑戰(zhàn)

　　面對不斷崛起的中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，國際上少數(shù)制藥大國提出要擺脫對中國原料藥的依賴；加之受新冠肺炎疫情影響，全球貿易（包括醫(yī)藥貿易）受到?jīng)_擊，中國原料藥在國際市場上遇到新的挑戰(zhàn)。

　　但縱觀種種言論，不難發(fā)現(xiàn)：國際市場競爭已不是某個產(chǎn)品的競爭，而是產(chǎn)業(yè)鏈的競爭。2020年初賽諾菲就發(fā)布消息，要建立自己的商業(yè)化原料藥產(chǎn)業(yè)基地。當然，大型跨國公司要實現(xiàn)自身產(chǎn)業(yè)鏈內循環(huán)是有一定意義的，但不可忽視的是會大大提高管理和生產(chǎn)成本，且分散自身優(yōu)勢。對于大多數(shù)制藥企業(yè)來說，還是專業(yè)性分工合作更有利于自身發(fā)展。

　　中國提供的原料藥產(chǎn)品，多為上述國家不愿意生產(chǎn)，或者是環(huán)保、安全性及成本優(yōu)勢遠差于中國。也因為中國提供原料藥，為這些國家大大提高了制劑生產(chǎn)效率，同時降低了成本。中國原料藥對世界醫(yī)藥行業(yè)的貢獻有目共睹。

　　疫情之后，最有可能受到影響的是向歐美高端市場開拓的中國優(yōu)質原料藥，包括創(chuàng)新藥和中間體。一是相關國家可能會設置門檻；二是政府通過提高稅率、對輸入方采取經(jīng)濟措施等，迫使采購方放棄與中國合作。在這種情況下，中國原料藥要將成本優(yōu)勢向制劑轉移，加快成品藥在國際市場的布局；爭取獲得原研方的專利授權、專利轉讓等知識產(chǎn)權方面的地位，由仿制藥為主轉向專利藥領域。

　　對于中國原料藥企業(yè)來說，首先是要做好自己的事，更加小心和嚴格管理，實現(xiàn)綠色可持續(xù)發(fā)展；其次是與合作方積極主動溝通，提高服務質量，同時加大國內產(chǎn)業(yè)鏈完善和市場供應，避免國際市場變化產(chǎn)生的不利影響；第三仍要在創(chuàng)新上下功夫。（摘自中國醫(yī)藥科技出版社《2019年中國藥品藍皮書》)

(責任編輯：劉思慧)