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胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是一種內(nèi)源性腸促胰島素分泌劑，在維持人體血糖穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-likepeptide-1receptoragonists，GLP-1RA)屬于腸促胰素類藥物，對GLP-1生理作用的研究顯示，其不僅可增強β細胞反應，還能通過作用于α細胞減少胰高血糖素分泌，進而減少肝糖輸出，以及作用于進食中樞和胃，抑制食欲并減緩胃排空，從而降低β細胞負荷等。隨著高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)的累積，該類藥物在T2DM治療領域得到了越來越廣泛的應用。

根據(jù)最新發(fā)布的2021年《ADA糖尿病診療標準》[1]：對于確診動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管風險極高危、明確腎臟病或心力衰竭的T2DM患者，無論基線糖化血紅蛋白、個體化HbA1C目標值或二甲雙胍使用如何，推薦使用已證實有心血管益處的GLP-1RA；對于口服降糖藥物治療效果不佳的T2DM患者，在注射劑的選擇上，GLP-1RA優(yōu)先于胰島素；對于HbA1C目標值高于個體化目標，且迫切需要減少低血糖風險、減重的T2DM患者，可選擇此類藥物。

我國獲批的GLP-1RA有哪些？

我國已批準7種GLP-1RA用于T2DM的臨床治療，依照藥代動力學特點，分為短效、長效及超長效制劑。短效制劑包括艾塞那肽、貝那魯肽（國內(nèi)自主研發(fā)）和利司那肽，每日1-3次餐前皮下注射；長效制劑為利拉魯肽，每日1次任意固定時間皮下注射；超長效制劑包括艾塞那肽周制劑、度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽，每周1次任意固定時間皮下注射，用藥周期的延長，提高了患者依從性。其中，動物源性的藥物艾塞那肽、利司那肽以及洛塞那肽，由于與人GLP-1同源性低，產(chǎn)生抗體和注射位點反應的風險高于其他的GLP-1類似物，臨床使用時需注意。

T2DM患者常見合并心血管疾病，是T2DM患者最主要的死亡原因，CVOT研究結果顯示[1,2]，對ASCVD患者，艾塞那肽周制劑、利司那肽的影響為中性，度拉糖肽、利拉魯肽有潛在獲益，所有GLP-1RA均對HF的影響為中性。

特殊人群如何使用？

肝腎功能不全者：不同GLP-1RA的藥代動力學差別較大，對于伴有肝腎功能不全的患者，使用也不同。對于重度腎功能不全患者，應避免使用艾塞那肽和利司那肽，ADA建議度拉糖肽和利拉魯肽對于腎功能不全患者則無需調(diào)整劑量，且可減少尿蛋白排泄量帶來潛在的腎臟獲益，但國內(nèi)專家共識[3]認為終末期腎病患者需禁用。另外，對于胃腸道嚴重不良反應的患者，起始或增加劑量時，需監(jiān)測腎功能。根據(jù)研究，利拉魯肽可用于輕、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能限制。

妊娠或哺乳期婦女：研究數(shù)據(jù)較少，不推薦。

兒童和青少年：我國尚未批準任何GLP-1RA用于治療18歲以下兒童和青少年T2DM患者。

使用安全性如何？

胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等反應較常見，大部分患者1-2周后癥狀逐步緩解，建議從小劑量起始治療，有臨床試驗顯示，周制劑的腸胃反應發(fā)生率低于日制劑。

胰腺炎：在臨床試驗中已有報告，但因果關系尚未明確，為安全性考慮，如有胰腺炎病史或胰腺炎高風險患者，需停用。因此，在臨床治療中，需注意首先用藥后可伴胰腺消化酶水平的亞臨床升高，高甘油三酯血癥可顯著增加急性胰腺炎發(fā)生風險，出于謹慎，可待血脂降低后再起始GLP-1RA治療。

甲狀腺髓樣癌：根據(jù)FDA黑框警示，艾塞那肽周制劑、利拉魯肽、度拉糖肽等增加嚙齒類動物甲狀腺髓樣癌風險，與人類相關性尚未確定。不得用于有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者。

根據(jù)調(diào)整后的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》，度拉糖肽已列入國談藥品。隨著該類藥應用范圍的擴大，藥物相關不良反應和安全性問題仍需加以關注。(清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院主管藥師 唐蕾)

參考文獻：

[1]AmericanDiabetesAssociation.9.PharmacologicApproachestoGlycemicTreatment:StandardsofMedicalCareinDiabetes—2021DiabetesCare2021Jan;44（Supplement1）:S111-S124.https://sci-hub.se/https://doi.org/10.2337/dc21-S009.

[2]李焱.胰高糖素樣肽-1受體激動劑CVOT結果異同的解讀[J].藥品評價2020年17卷z1期,23-27頁,CA,2020.

[3]中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會,中華醫(yī)學會糖尿病學分會.胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑用于治療2型糖尿病的臨床專家共識[J].中華內(nèi)科雜志.2020年11月第59卷第11期.

[4]李延兵.胰高糖素樣肽-1受體激動劑安全性問題對臨床治療的影響[J].藥品評價2020年17卷z1期,48-52頁,CA,2020.

(責任編輯：劉思慧)