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　　新修訂的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱新《辦法》）自2020年7月1日起正式實施，在大大減少進口藥品（注：新法規用語是“境外生產的藥品”，本文為簡單起見，沿用“進口藥品”一詞）法規壁壘、提升進口藥品可及性的同時，實踐中發現，進口藥品注冊面臨一些新的挑戰。

　　首要的挑戰來源于客觀存在的人種差異和醫療實踐差異等。新《辦法》對如何橋接僅提供了綱領性的建議，具體實施還需要結合中國的法規和臨床經驗進行判斷。如新《辦法》第十條明確要求，使用境外研究資料和數據支持藥品注冊的，其來源、研究機構或者實驗室條件、質量體系要求及其他管理條件等，應當符合國際人用藥品注冊技術要求協調會通行原則，并符合我國藥品注冊管理的相關要求。結合《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》和《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求》，“符合我國藥品注冊管理的相關要求”的核心在于四項工作：中國臨床需求評估，中國人的有效性和安全性評價，針對中國人的種族敏感性分析和中國患者獲益風險評估。但由于歷史原因，我國缺乏系統、完整、權威的大規模流行病學調查數據，因此中國臨床需求的評估往往只能依賴于文獻調研和部分臨床專家訪談。在進行“中國人的有效性和安全性評價”時，由于主客觀種種原因，進口藥的臨床數據包往往缺乏中國人的充分數據，導致評價困難。同樣的原因，到中國來申請上市的進口藥往往也缺乏“針對中國人的種族敏感性分析”。要應對這個挑戰，只能補充中國人的PK/PD數據，或者在產品開發的早期就將中國加入全球同步開發計劃。“中國患者獲益風險評估”的難點在于中國的臨床實踐有可能與國外不同，因此這部分的評估工作需要與中國的臨床專家合作完成。這方面最典型的例子就是進口罕見病藥物問題：因為上述原因，列入中國《第一批罕見病目錄》的罕見病用藥同樣需要完成以上評估；而治療不在該目錄里面的罕見病進口藥物，也會由于評估不完全符合中國的要求或其他原因（如非臨床急需）等原因，無法享受新法規的快速審批或減免臨床的政策優惠。

　　適應中國的監管規則，也是進口藥面臨的一個挑戰。新《辦法》的“藥品注冊檢驗”章節延續之前的內容，因此所有的進口藥廠商仍需按照相關要求前置完成樣品的注冊檢驗工作，或者在藥品注冊申請受理后由藥品審評中心啟動藥品注冊檢驗。不同以往的是，如果審評過程中對進口產品的中國注冊質量標準有修改意見，可以啟動基于風險的有因檢驗，企業還需要返回檢驗機構重新進行藥品檢驗。為此，進口藥品企業的藥學研究團隊應當熟悉中國藥典以及各項相關指南，制定符合中國要求的質量標準。

　　另一項挑戰來自新《辦法》實施的原輔料備案制度（DMF制度）。歐美實施原輔料備案制度的初衷是方便原輔料企業提交保密信息，支持藥物制劑的審評審批。中國原輔料備案制度出臺的背景除了上述原因外，還有很強的加強原輔料監管、保護患者利益的目的。因此中國實施的原輔料備案制度較歐美的備案制度有更大的強制性。根據2019年《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》，對于不能減免的原輔料產品，申請人應按DMF提交或在制劑申報資料中提交全部原輔料資料的選擇，不能不提交或少提交資料。

　　既往的藥品注冊管理分為國產和進口兩條線區別對待，流程和技術要求有所差異。MAH制度自2015年提出、開展試點的基本思路即是鼓勵創新、促進資源合理利用和配置。新《辦法》實施后，“第二節藥品上市許可”整個章節并未對MAH的國產和進口區別對待。在目前法規實施中，國內上市許可持有人和國內生產廠家，以及國外上市許可持有人（國內代理）和國外生產廠家的臨床和上市申報均沒有障礙；但對于國內上市許可持有人和國外生產廠家這樣的組合，雖然依據新《辦法》“第四條……境外生產藥品的注冊申請，按照藥品的細化分類和相應的申報資料要求執行”似乎沒有問題，但在實踐中臨床和注冊申報存在無法受理的風險，這個問題值得關注。因此，國內的創新藥企業在與國外制藥廠家合作進口產品，或選擇國外代工廠支持國內臨床研究的時候，應當審慎處理。而對于國外持有人和國內生產廠家這樣的組合，依據新《辦法》“第九條申請人應當為能夠承擔相應法律責任的企業或者藥品研制機構等。境外申請人應當指定中國境內的企業法人辦理相關藥品注冊事項”，國外持有人除應當指定中國境內的法人發起申報外，現階段還可能存在上市申請無法申報受理的情形。對于目前實踐中境內外藥品監管模式的差異和挑戰，還需要在MAH制度實施過程中不斷予以完善。

　　此外，以往藥品注冊證要求每五年更新一次。新《辦法》引入了年報制度，但仍保留了再注冊制度。按照新《辦法》第十二條，藥品注冊證書有效期為五年；而根據新《辦法》第八十二條，持有人應當在藥品注冊證書有效期屆滿前六個月申請再注冊。境內生產藥品再注冊申請由持有人向其所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門提出，境外生產藥品再注冊申請由持有人向藥品審評中心提出。因此新法規下，企業需要每年都交年報，每五年做一次注冊證更新。

　　新《辦法》中一些條款的實施情況有待觀察研究。例如”第二十九條藥物臨床試驗期間，發生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發現的，……申辦者發生變更的，由變更后的申辦者承擔藥物臨床試驗的相關責任和義務。”但是實踐中，臨床試驗批準后變更申請人的補充申請目前無法受理，這在一定程度上增加了臨床試驗過程中由此帶來的流程實施的難度。

　　新法規在某些領域對企業提出了更高更細的要求。例如，對于臨床期間藥學變更的監管機制，新《辦法》第二十九條規定：“藥物臨床試驗期間，發生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發現的，申辦者應當按照規定，參照相關技術指導原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發期間安全性更新報告中報告。可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。對補充申請應當自受理之日起六十日內決定是否同意，并通過藥品審評中心網站通知申請人審批結果；逾期未通知的，視為同意。申辦者發生變更的，由變更后的申辦者承擔藥物臨床試驗的相關責任和義務。”新法規在臨床變更的處理方面給了企業很大的自由度，這也相應地要求企業更好地把握變更對產品安全性、有效性的影響，采取恰當的法規策略處理臨床試驗期間的變更。

　　除此以外，進口藥廠商最為關心的專利鏈接和數據保護等事宜，并未在新《辦法》中明確，但我國政府已承諾會出臺相關法規明確相關事宜，相信各項制度會不斷完善。（張明平 Parexel精鼎醫藥）

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(責任編輯：李碩)