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　　2017年原國家食品藥品監管總局發布的《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》明確，自2017年11月30日起，“各級食品藥品監督管理部門不再單獨受理原料藥、藥用輔料和藥包材注冊申請，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心建立原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺與數據庫”；2019年國家藥監局發布的《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》規定，“原輔包與藥品制劑關聯審評審批由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯”。

中國原輔包登記制度

　　關聯審評和原輔包的登記

　　依據新《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱新《辦法》）第四十一條到四十四條規定，原輔包與藥品制劑關聯審評審批，由原輔包生產企業在原輔包登記平臺登記，藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯；在藥品制劑注冊申請時，選用未登記的原輔包的，相關研究資料應當隨藥品制劑注冊申請一并申報。藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關聯，藥品制劑獲得批準時，即表明其關聯的原輔包通過了技術審評，登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯的標識為“I”。國家藥監局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）向社會公示登記號、產品名稱、企業名稱、生產地址等基本信息，供藥品制劑注冊申請人選擇。

　　不在境內生產、銷售的原料藥不納入登記管理范圍。臨床試驗申請階段新藥制劑（化學藥品分類為1類和2.1類）的原料藥，臨床試驗申請階段的原料藥與制劑申請一并提交相關資料，上市階段再開展登記工作。藥用輔料和藥包材已不屬于行政審批事項，不強制進行登記，可與制劑申請一并提交符合要求的相關資料。對于各類藥品制劑與原料藥使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器均適用。

　　原輔包登記人負責維護登記平臺，并對登記資料的真實性和完整性負責。境內原輔包供應商作為原輔包登記人應當對所持有的產品自行登記。境外原輔包供應商可由常駐中國的代表機構或委托中國代理機構進行登記，登記資料應當為中文，境外原輔包供應商和代理機構共同對登記資料的真實性和完整性負責。

　　變更管理和年度報告

　　標識為“A”的原料藥發生技術變更的，按照現行藥品注冊管理有關規定提交變更申請，經批準后實施。原輔包的變更應及時在登記平臺更新信息，及時通知相關藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人），并在每年第一季度提交的上一年年度報告中匯總。藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，對于影響藥品制劑質量的，應報補充申請。

　　已獲得登記號的原料藥、藥用輔料和藥包材企業，應當嚴格按照國家有關要求進行管理，保證產品質量，并在獲得登記號后按年度提交產品質量管理報告。

美國原輔包DMF登記制度

　　為保護原輔包生產企業的利益，美國聯邦法規匯編21章314.420節規定“根據21章312部分要求，DMF持有人可以將DMF文件遞交至FDA用于支持申請人的IND、NDA、ANDA以及其他的變更或補充申請，而不用向申請人披露保密信息”。

　　FDA對于DMF文件的登記共有4種類型，見表1。

表1 DMF類型

　　其中，I類DMF指的是生產地點、廠房設施等。2000年開始，FDA不再受理I類DMF的遞交。對于II類原料藥、中間體DMF文件，FDA不允許與BLAs申請關聯，而是在BLAs申請時直接遞交相關文件。

　　申請和審評程序方面，對于接收到的DMF申請，FDA首先會進行行政審核，審核無誤后給DMF持有人發出確認信，載明DMF編號、事項、類型和持有人名稱。FDA僅會在申請人提供DMF持有人LOA后，才會對藥物制劑申請關聯的DMF進行審評。對于支持ANDA申請的原料藥II類DMF，DMF持有人需要向FDA支付用戶管理費。FDA經過完整性審查之后，會收錄到DMF用戶費用報告中。只有收錄在該報告中的DMF，才能用于ANDA的關聯審評。

　　除了遞交變更的信息，DMF持有人還需要遞交年度報告。年度報告需要包括申請說明信、承諾性聲明、相應的行政信息、自上次年度報告其報告變更的日期、授權使用者清單、撤銷授權使用者的清單以及撤銷日期。

歐盟原輔包管理制度

　　歐洲藥典專論適用性證書（CEP）

　　與美國FDA不同，歐盟原料藥、輔料和包裝材料并未執行DMF登記制度。對于歐洲藥典專論中已經收載的原料藥和輔料，持有人可以向歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines，EDQM）申請歐洲藥典適用性證書（Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）。藥品包裝材料以及歐洲藥典專論沒有收載的原料藥、輔料，在制劑的上市申請中一并提交相關技術資料。

　　CEP申請人需要按照eCTD的格式整理技術文件，并進行電子遞交。EDQM不受理紙版文件的遞交。

　　關于CEP審評程序，CEP遞交5個工作日后，EDQM會向申請人發出受理確認函，審評開始計時。對于首次申請，EDQM的審評時限為5個月。如果EDQM要求補充其他關鍵資料和信息，申請人應在6個月內補充遞交；對于行政信息或微小問題，申請人需要在1個月內補充遞交。EDQM會在4個月內完成對補充遞交資料的審評。如果審評結束后EDQM沒有其他要求，則會在一個月內頒發CEP證書。

　　CEP證書可以支持藥品制劑在歐盟的申請，此外，加拿大、澳大利亞、新西蘭、突尼斯和摩洛哥等國家/地區的藥品監管機構也認可其CEP證書，可用于支持藥品制劑在本國的上市許可。

　　EDQM對于獲得CEP證書的產品也按照產品生命周期進行管理。CEP證書持有人需要對產品的更新信息進行變更和說明。

　　對于藥品包裝材料，EMA并未采取DMF登記的管理制度。申請人需要在藥品制劑申請資料中，遞交詳細的包裝材料信息，體現在CTD申報資料模塊三的3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7部分。對于直接接觸藥品的塑料類包裝材料，除了遞交一般信息和質量標準之外，藥品制劑申請人還需開展溶出、相互作用、遷移和吸附等相關研究。必要的時候，還需要提供毒理學研究資料。

　　活性物質主文件（ASMF）

　　活性物質主文件（Active Substance Master File，ASMF），其目的是保護原料藥生產商的知識產權，以及督促藥品制劑持有人履行制劑質量和原料藥質控的職責。只有在支持藥物制劑上市許可（MAA）或上市后變更許可（MAV）時，原料藥生產企業才被允許遞交ASMF，所有遞交均為向EMA進行eCTD在線遞交。

　　CEP與ASMF的區別

　　CEP與ASMF的區別，主要包括以下幾個方面：

　　1.ASMF只被接受的歐洲國家（歐盟成員國）所認可，而CEP則被所有歐洲藥典簽約國認可，包括歐盟成員國以及歐洲藥典大會觀察成員國；

　　2.ASMF是由EMA或相關歐洲國家藥品監管機構進行評估，CEP則是遞交至EDQM進行評估；

　　3.ASMF與藥品制劑的批準相關聯，應與藥品注冊申請同時遞交至相關監管機構，通過審評給予ASMF號；CEP是一個獨立的過程，由原料藥廠商獨立提出申請，通過審評和現場核查，即獲得獨立的證書；

　　4.ASMF申請適用于所有的原料藥，無論是否收載于歐洲藥典，均可以通過ASMF的方式進入歐洲市場；而CEP證書只接受歐洲藥典已收載的原料藥或輔料；

　　5.ASMF包括公開部分（AP）與保密部分（RP）兩個部分，以及原料藥的穩定性研究資料；CEP則是將所有資料放在同一個檔案中，并且不強制要求原料藥的穩定性研究資料。

中美歐原輔包制度對比分析

　　我國原輔包登記制度充分借鑒了美國FDA的DMF登記制度，同時也考慮了中國的實際情況。與先前原輔包的文號制相比，DMF登記關聯審評解決了文號閑置、壟斷和審評積壓問題，解決了原輔包生產企業“一對多”信息不一致的問題，從而使藥品制劑的審批更加科學。同時，筆者認為，我國現行的原輔包登記制度還可以進一步改進，建議如下：

　　1.對DMF登記事項進行實時動態管理。對于不符合規定或出現產品質量問題的DMF，狀態重新調整為“P”，并簡要說明原因。DMF持有人經過整改，可以重新調整為“A”。對于嚴重違法、產生惡劣影響的DMF予以剔除并公示。相關過程需要在登記平臺留痕，以便制劑生產企業參考決策。

　　2.原料藥建議借鑒EMA的AP和RP制度，原料藥DMF持有人僅向制劑申請人提供公開部分（AP），用于制劑申請人的研發和注冊申報。這樣才能充分保護原料藥生產企業的知識產權。

　　3.矯味劑、香精、香料、色素、pH值調節劑、無機鹽、油墨等原材料屬于可免登記的產品目錄中的輔料的范疇，可以不按照146號公告要求進行登記，但是目前藥品申報過程中要求遞交此類輔料的備案登記號。期待隨著相關法規的出臺，對這一問題予以明確。（李軍 徐娜 DIA中國藥品法規事務社區核心成員）

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(責任編輯：李碩)