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　　中國食品藥品網訊（記者陳燕飛） 7月31日，《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》）正式對外公開，這是我國首部專門針對藥品上市后變更管理設置的規范性文件。將對我國藥品上市后監管工作和規范藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)藥品上市后變更行為提供更加系統、規范的要求。

　　《征求意見稿》適用于藥品生產許可證載明事項、藥品上市批準證明文件及其附件載明事項和內容的變更，以及有關變更指導原則列明的變更情形。明確了鼓勵持有人利用新的藥品生產管理方法和生產技術不斷提升藥品質量的政策導向；細化了新修訂《藥品管理法》確定的對藥品上市后變更基于風險的分級管理理念；強化了藥品上市許可持有人對藥品上市后的技術變更必須進行充分研究和驗證的義務；增強了我國藥品上市后變更管理與國際先進做法的協調性；充分體現了加強事中事后監管和放管服的管理理念。

　　持有人主體變更可在20個工作日內完成，區分持有人變更、藥品生產場地變更和藥品生產工藝變更，對變更按照風險等級和對藥品安全、有效和質量可控的影響程度分別實施注冊、備案和報告管理——《征求意見稿》兼顧確保藥品安全、有效、質量可控和充分調動市場活性，充分釋放持有人制度紅利。

　　對變更持鼓勵態度——鼓勵持有人主動開展變更研究

　　制藥技術的進步與科學技術的發展相伴相隨。持有人在藥品上市后不斷引進新技術新方法提升藥品安全、有效和質量可控性是科學發展的必然要求。由此帶來的藥品上市后變更貫穿藥品生產的各環節和各階段。針對藥品上市后變更實施科學管理有助于藥品全生命周期質量控制體系建立和不斷完善。

　　對此，新修訂《藥品管理法》第七十九條明確提出，對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。這一規定較原《藥品管理法》提出的“改變影響藥品質量的生產工藝的，必須報原批準部門審核批準”的管理要求有較大變化——更加強調變更判定應基于實質影響和風險程度實施科學管理，也進一步明確了變更不得對藥品有效、安全和質量可控性帶來不良影響，同時也進一步強化了持有人作為藥品上市后變更第一責任人的主體地位。

　　隨后，新修訂《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》也分別就變更藥品批準證明文件及附件所載明的事項或者內容，變更藥品生產許可證許可事項和登記事項提出明確要求。

　　《征求意見稿》深入貫徹落實新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》要求，提出持有人應主動開展藥品上市后研究，實現藥品上市后全生命周期管理。鼓勵持有人運用新生產技術、新方法、新裝備、新科技成果，不斷改進和優化生產工藝，持續提高藥品質量，提升藥品安全性、有效性和質量可控性。

　　變更遵循兩大原則——變更受控和分類管理

　　《征求意見稿》明確提出，變更應遵循變更控制原則、分類管理原則。持有人履行變更管理的主體責任，變更類別的判定主要基于持有人對變更風險級別的判斷，監管部門做好服務，加強事中事后監管。

　　在變更受控原則中，持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，應按照藥品監管法律法規和藥品生產質量管理規范等有關要求建立藥品上市后變更控制體系；要建立內部變更分類原則、工作程序和管理標準，結合產品特點，經充分研究和驗證后確定變更管理類別。

　　《征求意見稿》特別提出，藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響或帶來潛在風險。

　　在變更分類原則中，變更管理類別分為重大變更、中等變更和微小變更，分別按照有關規定經批準、備案后實施或報告，持有人對報送資料的真實性、準確性和完整性負責。其中，生產監管事項變更按照《藥品生產監督管理辦法》的有關規定執行。注冊管理事項變更程序和資料要求按照已上市藥品變更事項、申報資料要求及有關技術指導原則的要求執行。

　　科學認識變更——變更管理類別可動態調整

　　變更是基于科學研究和科學認知開展的，隨著生產管理水平和生產技術的不斷提升，不同時期同一變更情形的類別的判定也會不同。同一變更情形對于不同的持有人而言，由于其生產管理體系不同，其風險級別也可能不同。

　　對此，《征求意見稿》明確，持有人可以根據管理和生產技術變化對變更管理類別判定后進行調整，并按照新判定的變更管理類別經批準、備案后實施或者報告。

　　其中，變更管理類別在法律、法規中有明確規定或技術指導原則中已有明確要求的，持有人一般應根據有關規定確定變更類別。變更情形在法律、法規或技術指導原則中未明確變更管理類別的，持有人應根據內部變更分類原則、工作程序和風險管理標準，結合產品特點和研究和驗證結果，參考有關技術指導原則確定變更類別。

　　持有人無法確定變更管理類別或擬對指導原則中列明的變更管理情形調整管理類別的，可在充分研究和驗證基礎上與藥品監管部門進行溝通并達成一致后按規定實施。

　　讓市場要素自由流動——持有人變更20個工作日內可完成

　　讓市場要素能夠順暢流動起來，讓市場主體真正活起來，這是推進要素市場制度建設，實現要素價格市場決定、流動自主有序、配置高效公平的必然要求，是持有人制度設置的初衷之一，也是持有人制度實施的一大紅利。《征求意見稿》細化明確持有人變更程序，讓市場要素真正流動起來。

　　《征求意見稿》指出，對持有人名稱變更的，實施備案管理。范圍包括持有人名稱、生產地址名稱、門牌號碼，受托生產單位名稱等變更，應完成藥品生產許可證相應事項變更后，向所在地省級藥品監管部門就藥品批準證明文件有關管理信息變更進行備案。境外生產藥品有關信息的變更向國家藥品監督管理局藥品審評中心提出備案。

　　針對持有人主體變更的，明確受讓方條件——受讓方應先取得相應生產范圍的藥品生產許可證，向藥審中心提出不需技術審評的注冊補充申請。工作時限為20個工作日。

　　《征求意見稿》同時明確，變更后的持有人應具備符合藥品生產質量管理規范要求的生產質量管理體系，通過檢查后方可上市銷售藥品。持有人變更后，藥品的生產場地、處方、生產工藝、質量標準等應與原藥品一致。發生變更的，持有人應進行充分研究和驗證，并按規定經批準、備案后實施或報告，確保能夠持續穩定生產出與原藥品質量一致的產品。

　　簡化場地變更——厘清場地變更和注冊事項變更

　　解決一個注冊批件只能有一個生產地址，理順生產要素優化配置以及委托加工問題，這是藥品審評審批制度改革帶來的另一個紅利。對此，《征求意見稿》在場地變更的有關情形進行了明確，進一步厘清了場地變更和注冊事項變更的關系，在允許同一持有人在多個場地生產的同時，也強化了持有人在完成場地變更后，必須就場地變更對藥品質量可能帶來的影響進行充分研究和驗證，發生變更的。必須按照規定經批準、備案后實施或報告。

　　《征求意見稿》指出，藥品生產場地變更是指持有人藥品生產許可證、藥品批準證明文件載明的生產場地（含自有生產場地、受托方生產場地）地址、位置和生產單位的變更，包括原址或者異地遷建、新建、改建和擴建車間或生產線。

　　擬進行生產場地變更的，由持有人向所在地省級藥品監管部門提出申請。藥品生產場地變更后，藥品的處方、生產工藝技術、質量標準等應與原藥品一致，并確保能夠持續穩定的生產出與原藥品質量一致的產品。如果發生變更，應該開展研究并按照本辦法規定經批準、備案后實施或者報告。

　　工藝變更路徑清晰——按照風險實施分級管理

　　《征求意見稿》指出，擬進行關鍵生產設備、重要原輔料及包材來源和種類、關鍵生產環節技術參數等涉及生產工藝的變更情形，持有人應充分評估變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性影響的風險大小，按照有關技術指導原則和藥品生產質量管理規范進行充分研究和驗證，確定變更管理類別，經批準、備案后實施或者報告。

(責任編輯：張可欣)