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[摘要]細胞治療作為一種突破性的新型治療方式，對癌癥等重大難治性疾病的治療具有革命性的意義，目前已成為最具潛力的治療途徑之一。多年來，日本一直在細胞治療產品的技術研發和監管政策方面保持全球領先地位，得益于其完整的法律體系與特殊的審批政策。系統對比中日兩國在細胞治療產品臨床管理方面的相關法規、部門責任以及審批路徑，為確立安全、規范、穩定、可追溯的細胞治療產品管理提供借鑒與參考。

2017年1月5日，美國風箏制藥（Kite Pharma）對外發布消息稱將與日本第一三共株式會社（Daiichi Sankyo Company Limited）簽署一項戰略合作協議，共同在日本開發CAR-T產品，攜手探索癌癥治療方法，并將其在日本市場商業化推廣。該協議總金額高達4.5億美元。目前，全球范圍內細胞治療產業作為戰略新興產業正高速發展，給制藥企業和監管機構都帶來了前所未有的挑戰，其增長熱點覆蓋了從細胞庫到細胞制備、細胞治療技術研發、細胞臨床研究等各個方面。近年來由于人口老齡化問題不斷加劇，導致醫療成本不斷增加，日本細胞治療領域發展迅速，行業內也將細胞治療產品視為其研究型制藥業增長的關鍵驅動因素，而研發領域也屢獲突破，從2012—2018年，共有山中伸彌、大隅良典、本庶佑3位日本科學家由于在干細胞、細胞自噬機制、免疫細胞治療方面取得的突出成果，獲得了諾貝爾生理學和醫學獎。這一切使得日本在細胞治療產品研發和政策方面走在全球前列。本文通過介紹日本的細胞治療產品臨床試驗管理情況，以期為我國細胞治療產業的規范性和安全性建設提供建議。

1日本關于細胞治療產品的概念以及審批和上市情況

1.1日本關于細胞治療產品的概念

在日本，細胞治療產品被稱為再生醫療產品，是指用于化學治療、改變生物學特性和進行人工基因操作增殖或激活細胞用于治療疾病或組織修復再生的含有或由自體或者同源人類細胞或組織組成的藥物或醫療器械。日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）將其作為獨立于藥品、醫療器械之外的第三類產品進行監管。

1.2日本細胞治療產品審批和上市情況

作為細胞治療產品研發科技強國的日本，截至2017年底，已有2個成體細胞成品上市，分別為JACE公司的自體培養表皮以及JACC公司的自體培養軟骨，兩者都是通過培養患者自身細胞，隨后移植回患者體內的方式進行再生。日本已經上市的干細胞產品分別為JCR制藥公司銷售的名為Temcell的異體間充質干細胞以及Nipro公司的stemirac的自體間充質干細胞，前者用于造血干細胞移植后的嚴重并發癥之一——急性移植物抗宿主反應（GVHD）的治療，其于2015年9月獲得日本厚生勞動省（MHLW）的完全批準，上市4年來，取得了良好的經濟和社會效益；后者于2018年12月獲批，用于創傷性脊髓損傷患者，以改善與脊髓損傷相關的神經癥狀和功能障礙。

腫瘤免疫治療方面，2018年，諾華制藥在日本采購了合同研發生產組織（Contract Development Manufacture Organization，CDMO）服務。2019年2月，MHLW正式批準了諾華研發的CAR-T藥物Kymriah，用于治療CD19陽性復發或難治性（r/r）B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）和CD19陽性r/r彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。Kymriah亦成為迄今為止第1個在亞洲獲得監管批準的針對以上2種B細胞惡性腫瘤的CAR-T療法。

2日本細胞治療產品的臨床管理概況

2.1監管法規

為了能夠建立更加高效的科技成果轉化通道，日本的監管機構借鑒了韓國的細胞治療產品監管法規，在對本國原有的法規進行修訂的基礎上，建立了日本再生醫學比較完善的法律體系。總的來說，日本政府對于細胞治療產品的技術和產品實行分開管理。關于所有使用加工細胞醫療技術的臨床研究的安全性和有效性要求，可參考2014年頒布的《再生醫學安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine，RMAct）；而再生醫學和細胞治療產品的生產和上市相關內容應借鑒《藥物和醫療器械法案》（Pharmaceutical and Medical Devices Act，PMDAct）。

其中，《再生醫學安全法》為再生醫療的監管審批和產品安全提供了重要的法律支撐，其中說明應就對人體健康的影響程度，采用風險評估的三級分層體系，將再生醫療技術分為三類，以確定研究質量監督所需要的水平，具體分類標準如圖1所示。對于低風險產品，如加工體細胞，由“認定再生醫療等委員會”進行審查，由申請者向MHLW大臣提交臨床試驗計劃。對高風險的再生醫療產品[包括胚胎干細胞（ESCs）、誘導多能干細胞（iPSCs）]和中等風險的再生醫療產品[包括成體干細胞（SSCs）]，醫療機構需要向MHLW指定的專門委員會申請研究許可。對于Ⅰ類（高風險）產品，除了專門委員會的評估，MHLW將在90d內咨詢健康科學委員會（Health Science Council），根據健康科學委員會意見作出判斷。

除此以外，日本衛生監管部門還出臺了一系列研究指南規范，包括《干細胞臨床研究指南》、《人體自體細胞/組織產品質量控制與安全指南》等。其中，《干細胞臨床研究指南》的臨床試驗部分包括通則、研究機構的條件與職責、知情同意、臨床研究過程等項目。該指南成也為了干細胞臨床進行研究性治療的臨床標準。

2.2監管主體部門及其責任

日本細胞治療產品由PMDA根據《藥物和醫療器械法案》進行監管，其藥品評估中心下設細胞組織加工制品專門委員會具體負責審批事務。至于某些在取得資質的醫療機構內開展的細胞治療，將由MHLW依照《再生醫學安全法》對其進行監管。

2.3審批路徑

在日本，再生醫學產品的臨床試驗根據其申請目的可分為2種（雙軌制），注冊試驗和臨床研究。其中，注冊試驗是以產品上市許可為目的，申請人一般為制藥企業，需要向PMDA提交臨床試驗申請，而臨床研究是以醫生在醫療機構中給患者施用醫療產品作為研究目的，新技術或新療法的科學和倫理方面研究以及申請表格只需要提交給臨床試驗機構的評審委員會，由MHLW監管。

一般而言，在企業提交上市許可申請后，PMDA會依據現有的科技水平對于再生醫療產品的質量、有效性、安全性進行審評，采用30d備案制，30d內如PMDA不發信，則視為批準申請。日本還規定：對于均質性不一的再生醫療等制品，如果能確定其安全性，并且能估計其有效性，那么可以通過附加條件及期限，特別是在早期就可以對其予以承認。然后，再重新驗證其安全性和有效性，決定其是作為產品長期上市還是退出市場。但給予批準上市的時限最長不得超過7年。此政策的創新大大加快了再生醫學產品的進程，使日本的個性化醫療管理再次向前邁進了一大步。

3我國細胞治療產品臨床管理現狀

3.1監管法規

2017年12月，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）頒布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》并開始實施。該文件為細胞治療藥品的研發、生產與注冊指明了路徑，旨在進一步規范細胞治療產品的研發，提高其安全性、有效性和質量可控性水平。關于臨床試驗，其中指明：鑒于細胞治療產品特殊的生物學特性，在臨床試驗中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗整體策略。而在干細胞臨床研究管理方面，2016年原CFDA發布《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，其中對干細胞臨床研究過程及干細胞制劑等作了詳細的要求和規范，同時指出干細胞治療相關技術將不再按照第三類醫療技術進行管理。隨即原國家衛生計生委與原CFDA共同成立了國家干細胞臨床研究專家委員會，其成員由干細胞基礎及臨床相關專業、干細胞制劑制備和質量控制等領域33位專家組成，為干細胞臨床研究規范管理提供技術支撐。2019年國家衛健委發布了《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》和《生物醫學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》，這2份監管文件主要關注的焦點都是細胞治療，其明確了醫療機構作為責任主體，可以進行體細胞治療等新技術的臨床研究，在獲得安全有效性數據后，可以申請臨床應用并收費。為了彌補我國對細胞治療產品生產和質量檢查在法規層面和技術層面的空白，進一步完善細胞治療產品監管長效機制，國家疫苗檢查中心暨國家藥品監督管理局（NMPA）食品藥品審核查驗中心于2019年11月28日發布了《GMP附錄-細胞治療產品》（征求意見稿），適用于從供體材料的運輸、接收、產品生產和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過程（見表1）。

3.2監管主體部門

一直以來，根據《藥品注冊管理辦法》，細胞治療產品被歸類為生物制品3類新藥，按照此類進行申報，藥品監督管理司下設的監管三處主要負責生物制品的生產監管。然而，根據衛健委2019年發布的《生物醫學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》，對于臨床試驗的監管實行雙軌制，生物醫學新技術臨床研究實行分級管理。中低風險生物醫學新技術的臨床研究由省級衛生主管部門管理，高風險生物醫學新技術的臨床研究由國務院衛生主管部門管理。

3.3審批路徑

在我國，細胞治療產品的注冊由申請人向NMPA藥品審評中心（CDE）提出，CDE進行研制現場核查后最終作出是否同意審批的決定，如同意審批，則會向臨床試驗機構頒發《臨床試驗批件》。

4日本細胞治療產品法規政策對我國的啟示

4.1完善監管法規體系，明確相關部門責任

目前，在法律層面上，關于細胞治療產品的臨床管理，我國僅有一些指導規范和技術原則作出說明，基本法《藥品管理法》中對于細胞治療產品也并無涉及。這些法律文件中更未明確衛生監管部門對于細胞治療產品管理的具體分工、評審程序和監管權限。所以，想要進一步提高監管的力度與可行性，就必須建立從法律、法規，再到指南的完整健全的法治監管體系。建議設置專門針對于細胞治療產品管理的機構，并建立專家委員會起到協調與監督的作用。此外，也需要加強衛健委、藥監局、科技部、發改委、海關總署等部門的溝通協調，明確各部門責任，加快技術成果轉化與應用。

4.2建立風險防控體制，加快市場化進程

鑒于細胞治療產品具有種類多、差異大、性質復雜多變、研究進展快、技術更新迅速、風險程度不同的特點，對于不同類型產品，可基于風險特征和專項控制措施，采用適合其產品的特有技術。日本以風險管控機制為前提條件及平衡因素，對再生醫療技術以及產品安全性進行嚴格的把控，以及對受試者利益進行多方面保護。中國也可借鑒其經驗，按風險級別對細胞治療產品進行分類，制定相應的風險控制方案，進行全面且有差異化的管理，提供安全有效的細胞治療，從而惠及患者。在進行臨床試驗之前，就可根據細胞的來源、類型、性質、功能、制備工藝復雜程度、體內生物學特性等對于細胞進行風險因素分類，在生產的過程中嚴格控制，建立良好規范的質量管理體系，降低或規避質量風險，從而保證產品的質量和安全，并完善質量放行檢測機制。

4.3建立可追溯管理體系，強化法律問責

細胞治療產品的生產者應建立產品可追溯的信息化管理體系，以確保產品從供者到受者全過程，全生命周期的可追溯性。規范和監控生產操作過程、從研發、臨床試驗到生產都有完整清晰的文件記錄，并在整個產品生命周期內不斷地收集和更新數據，明確和防范風險。一旦發生問題，及時召回，以保障患者的權益。而對于違規開展研究和生產的人員，監管部門應追究其法律責任。

5結語

日本作為細胞治療技術研發強國之一，細胞治療產品管理在法規層面和技術層面都有創新之處。而我國細胞治療產品監管目前還存在法律法規體系不完善、風險防控體制不健全、信息管理追溯不規范等問題。我國可借鑒日本在產品審批上市、臨床試驗管理等方面的經驗，進一步完善細胞治療產品監管長效機制，提高其安全性、有效性和質量可控性水平，從而推動和促進我國細胞治療領域的健康發展。（梁毅）