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　　中國食品藥品網 4月11日20:00，由中國健康傳媒集團主辦、中國醫藥報社承辦的《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》解讀宣貫系列活動第二場法規解讀專場準時開講。沈陽藥科大學藥品監管科學研究院常務副院長、博士生導師楊悅教授圍繞《藥品注冊管理辦法》修訂后對我國醫藥產業發展的影響進行深入解讀。文字實錄如下。

　　2019年12月1日，新修訂《藥品管理法》正式實施。新修訂《藥品管理法》對藥品的注冊制度進行了制度框架的重構，而新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）則鋪設執行了《藥品管理法》和藥品審評審批制度改革的途徑。理解《辦法》必須與《藥品生產監督管理辦法》、國家藥品監督管理局發布的政策解讀，以及關于實施兩個辦法的公告一起理解。《辦法》主要從落實上市許可持有人制度、鼓勵創新、審評程序優化、強化企業主體責任、省級監管職責與未來區域競爭等五個方面對我國醫藥產業產生影響。

　　一、全面落實上市許可持有人制度，明確持有人門檻

　　近年來，國家藥監局一直在加快推動上市許可持有人制度試點，《藥品管理法》正式實施后，持有人制度從試點變成全國性實施，如何實施成為業內關注的焦點。依據國家藥監局關于實施《辦法》有關事宜的公告（2020年第46號），對申請人能否成為上市許可持有人設定了一道前置性屏障，新《辦法》實施后受理的上市許可申請，申請人應當在受理前取得藥品生產許可證。新《辦法》實施前受理、實施后批準的上市許可申請，申請人應當在批準前取得藥品生產許可證（藥品生產企業作為申請人的，在藥品上市許可申請受理時提供藥品生產許可證）。這意味著，藥品上市許可持有人申請《藥品生產許可證》代表著質量管理、風險防控和責任賠償三大能力審查的第一道屏障，是由省局來執行的。第二道屏障是藥品審評機構在技術審評時完成的。從這個意義上說，《辦法》對持有人的要求并不低，旨在降低企業盲目進入持有人行業的風險。

　　委托生產取消單獨審批，改為《生產許可證》許可事項變更，省局負責管理，辦理時限縮短。未來，藥品上市許可持有人委托生產的時機可以在申報上市時，也可以在上市后向省局補充申請。委托生產可能同時涉及注冊事項變更，企業應主動評估風險，依《藥品生產監督管理辦法》和注冊相關指南要求辦理變更手續。

　　但辦法實施后，新的境內持有人（以往不是境內生產企業），生產場地在境外的模式按目前注冊辦法可能存在實現障礙，主要是因為省局核發《藥品生產許可證》的環節可能因為還未見到品種和場地，省局可能因擔心屬地化監管風險很難批準生產許可。此外，境外持有人境內法人代理的模式也需要另行文件予以規定。

　　二、引導創新方向，避免重復跟風

　　《辦法》強調臨床價值引導，避免盲目跟風，呈現出三大亮點：一是建立創新藥、改良藥、仿制藥基本藥品注冊分類思路；二是建立以臨床價值為導向的特殊審評路徑；三是引導創新方向，避免一窩蜂式的研發，優先通道采用申請制，意味著申請人需要在選題時自我評估和論證是否符合優先的價值判斷標準。與以往列舉式對號入座思維相比，未來能否進入特殊審評優先路徑更能體現真正的臨床價值，確保有限的審評資源聚焦于尚未滿足的治療需求和與以往相比更有優勢的治療產品。

　　《辦法》基本藥品注冊分類中創新藥應具有樹立標桿的意義，最有可能成為未來的參比制劑；與創新藥比，改良新藥重在改良，而不是改劣，應建立依賴創新藥數據和與創新藥建立比較優勢證據的申報資料要求路徑；仿制藥則需提交與參比制劑比較的治療和療效一致的證據，走COPY路徑，簡化申報資料要求。

　　三、臨床試驗制度改革，試驗進程大大加快

　　臨床試驗制度一直是企業關注的焦點之一，《辦法》中的臨床試驗制度改革，將使創新藥臨床試驗進程加快，仿制藥、生物類似藥等臨床研究內容合理優化，臨床試驗實行動態風險管理，引入暫停、中止和終止等風險控制措施，促進申辦方控制臨床試驗風險的主體責任意識提高，同時倫理委員會權力擴大，涉及到倫理審查，不涉及安全性的方案變更審查，以及風險控制決策，未來的倫理委員會能力和要求均大幅提高。藥品審評審批改革改變了我國仿制藥為主的申報格局，創新藥研發勢頭迅猛，行業迫切需要更多的優化臨床試驗設計加速臨床試驗進程的指導原則出臺。

　　四、完善原輔包關聯審評，促進供應商管理制度完善

　　《辦法》進一步明確原輔包關聯審評條款，原輔包登記是可選路徑，并非必經路徑。第四十一條規定，化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產企業應當按照關聯審評審批制度要求，在化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器登記平臺登記產品信息和研究資料。藥品審評中心向社會公示登記號、產品名稱、企業名稱、生產地址等基本信息，供藥品制劑注冊申請人選擇。同時，第四十二條規定，藥品制劑申請人提出藥品注冊申請，可以直接選用已登記的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器；選用未登記的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的，相關研究資料應當隨藥品制劑注冊申請一并申報。這兩條規定實際上是區分了創新原輔包和已上市原輔包的不同關聯審評路徑，便于原輔包企業知識產權保護，同時也便于申請人自己具有所有權的原輔包與制劑申請一同提交的可能性。

　　關于原料藥能否委托生產也是業內關注的焦點，實際上，《藥品生產監管辦法》中規定是，經批準或者通過關聯審評審批的原料藥應當自行生產，不得再行委托他人生產。不能片面理解原料藥不得委托生產，需要注意前提條件。由于注冊辦法中允許原料藥前置登記，或者與制劑一同申報。對于創新藥的上市許可持有人來說，與制劑一同申報是首選路徑，應當按照第四十二條提交申報資料。但批準后不能再行委托生產。

　　原輔包登記和關聯審評制度將建立歷史性的原輔包供應商登記和監管記錄，供行業選擇優質供應商，通過透明的競爭機制提高原輔包質量。

　　《辦法》是藥品審評審批改革中具有里程碑意義的文件，將對行業產生巨大影響。《辦法》預示著還有大量配套文件將出臺，藥品行業應當逐步學習和適應審評政策的變化，未雨綢繆，提高主體責任意識，在新的政策利好中尋找更多的機會。（中國食品藥品網記者蔣紅瑜整理）

(責任編輯：張可欣)