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淺談麻疹和麻疹疫苗的應(yīng)用

  • 2019-12-19 15:10
  • 作者:崔曉雨 李長貴
  • 來源:中國醫(yī)藥報(bào)

  麻疹是WHO繼天花、脊髓灰質(zhì)炎后要消滅的第三種傳染性疾病,應(yīng)用麻疹疫苗進(jìn)行免疫覆蓋是在全世界范圍內(nèi)消滅麻疹的最有效手段,目前大部分發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家和地區(qū)都在為這個(gè)共同目標(biāo)積極努力,建立了全球監(jiān)測報(bào)告體系。2000年至2016年,麻疹疫苗的接種使全球麻疹死亡率下降了84%,預(yù)計(jì)防止了2040萬例死亡的發(fā)生,給世界各國的衛(wèi)生與經(jīng)濟(jì)帶來了巨大效益。2012年世衛(wèi)大會(huì)批準(zhǔn)了全球疫苗行動(dòng)計(jì)劃,目標(biāo)是2015年在WHO的四個(gè)區(qū)域消除麻疹,到2020年在五個(gè)區(qū)域消除麻疹。但由于各國對(duì)于麻疹疫苗免疫的重視程度與策略不同,導(dǎo)致不同國家與地區(qū)的麻疹免疫覆蓋率出現(xiàn)了顯著差異。


  多地麻疹發(fā)病率激增


  2018年11月29日WHO發(fā)布了關(guān)于由于免疫覆蓋率差異導(dǎo)致麻疹發(fā)病率激增的報(bào)告。報(bào)告中指出,2017年全球麻疹死亡人數(shù)為11萬人,其中大多數(shù)是5歲以下兒童。美洲、東地中海區(qū)域和歐洲的病例明顯增加,特別是在已經(jīng)實(shí)現(xiàn)或接近消除麻疹的國家。美國、日本、烏克蘭、菲律賓、巴西、歐洲、非洲等98個(gè)國家和地區(qū)通過世界監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)匯報(bào)的麻疹病例明顯上升,其中大部分國家對(duì)于麻疹疫苗并未實(shí)行強(qiáng)化免疫。在一些國家,由于一些“反疫苗者”的行為與謠言,越來越多的家長因?qū)σ呙绲陌踩援a(chǎn)生擔(dān)憂而拒絕給他們的孩子接種疫苗。并且由于某些國家與地區(qū)因?yàn)榉苫蜃诮袒砻獾纫蛩夭⒉粡?qiáng)制推行計(jì)劃免疫,政府無法建立良好的輿論導(dǎo)向,最終導(dǎo)致麻疹泛濫,大量患兒死亡。如烏克蘭僅在2018年一年就新增麻疹病例30338例,菲律賓和巴西分別增加了13192例和10262例,而在2018年之前巴西的患病人數(shù)幾乎為零,美國不同州由于免疫政策不同也呈現(xiàn)出不同的麻疹疫情爆發(fā)趨勢。對(duì)于這些情況的發(fā)生,衛(wèi)生學(xué)家分析主要有以下原因:


  一是對(duì)麻疹的輕視,由于一些國家和地區(qū)已經(jīng)極少發(fā)生麻疹病例,導(dǎo)致重視不足。


  二是一篇錯(cuò)誤文章的誘導(dǎo)。1998年英國腸胃病學(xué)家安德魯·韋克菲爾德(AndrewWakefield)在《柳葉刀》(Lancet)發(fā)表了一篇論文,對(duì)麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹疫苗與孤獨(dú)癥進(jìn)行了研究,認(rèn)為接種MMR疫苗(麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗)可能與某些慢性腸道疾病(如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎)的發(fā)病相關(guān),進(jìn)而影響到小孩的大腦發(fā)育而誘發(fā)自閉癥。這篇論文導(dǎo)致許多父母拒絕接種MMR疫苗,并由此造成了歐美國家一段時(shí)期內(nèi)的麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹爆發(fā)。


  根據(jù)隨后多項(xiàng)相關(guān)研究與調(diào)查,英國全科醫(yī)學(xué)委員會(huì)于2010年1月判定韋克菲爾德等人在1998年的論文中多項(xiàng)內(nèi)容是不正確的,甚至與調(diào)查的結(jié)果相反。由此,2010年2月《柳葉刀》雜志撤銷了這篇論文。《新英格蘭雜志》也就此調(diào)查發(fā)表了一系列的文章,有證據(jù)表明韋克菲爾德等人的這項(xiàng)研究存在著不正當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)利益目的。


  雖然不斷有結(jié)論相反的研究論文發(fā)表,但這個(gè)事件對(duì)于MMR疫苗的使用產(chǎn)生了巨大的影響,時(shí)至今日,仍有不明原因的年輕父母因該謠言而產(chǎn)生對(duì)疫苗接種的憂慮。由于這篇錯(cuò)誤文章的影響,2010年至2016年間,英國等地的麻疹患兒發(fā)病率有明顯的增加,由每年幾十例激增到個(gè)別爆發(fā)年2000例左右,直到近兩年免疫覆蓋率的上升才得以控制。直至近年,仍不斷有科學(xué)團(tuán)隊(duì)為消除這篇文章帶來的不良影響而不斷努力。2019年AnnalsofInternalMedicine雜志上發(fā)表了一篇針對(duì)65萬名丹麥兒童近20年的大樣本研究結(jié)果,顯示接種疫苗與自閉癥無關(guān),甚至未接種疫苗的兒童中自閉癥發(fā)生率反而高出了7%。


  此外,衛(wèi)生體系的不完善與醫(yī)療水平的低下,麻疹疫苗供應(yīng)不足等也是導(dǎo)致麻疹發(fā)病率上升的原因。


  在過去幾年,隨著我國民眾對(duì)疫苗安全性和有效性的關(guān)注度增加,偶爾發(fā)生的疫苗不良事件被不明真相的人造謠傳謠,再加上不良媒體的不實(shí)報(bào)道造成輿論發(fā)酵,使得公眾對(duì)疫苗的安全性產(chǎn)生了動(dòng)搖。在這里,我們必須明確指出,在與我國接壤的鄰國,麻疹疫情爆發(fā)也時(shí)有報(bào)道,在此環(huán)境下我國仍能保持較低的麻疹發(fā)病率,不能不說良好的計(jì)劃免疫與麻疹疫苗的有效覆蓋功不可沒。我國計(jì)劃免疫中對(duì)于麻疹的重視較高,以及近年實(shí)行的第二針強(qiáng)化免疫接種,使得我國麻疹發(fā)病率明顯低于世界其他國家。


  麻疹的病源學(xué)及流行病學(xué)情況


  麻疹是一種經(jīng)呼吸道傳播的傳染性極強(qiáng)的病毒性疾病,其文字記載可追溯到10世紀(jì)的波斯。主要臨床癥狀包括發(fā)熱、呼吸道卡他、皮疹、柯氏斑等。臨床初期可表現(xiàn)為一般的上呼吸道感染癥狀,隨后常見高熱。頰黏膜柯氏斑為其特異性表現(xiàn),曾被臨床醫(yī)生作為鑒別其他出疹性疾病的依據(jù)。麻疹引起的皮疹常見于面部與軀干上半部,特點(diǎn)是于病毒暴露兩周后陸續(xù)出現(xiàn),持續(xù)約3~4天,壓之退色,按其出疹先后順序逐漸消退,可留下色素沉著。出疹早期可由患者鼻咽部分離病毒,至出疹2~3天可在患者血液中檢測到麻疹抗體,臨床上一般認(rèn)為出疹前2~3天至出疹后4天為麻疹傳染期。天然感染麻疹后,患者可獲得體液與細(xì)胞免疫,免疫力可持續(xù)終生。當(dāng)患者體內(nèi)具有麻疹抗體時(shí),大多數(shù)人會(huì)出現(xiàn)亞臨床性感染,或僅出現(xiàn)輕微的臨床癥狀并產(chǎn)生持久的免疫力,6個(gè)月內(nèi)的嬰兒一般由于母傳抗體的保護(hù)也較少發(fā)病。大部分麻疹患者經(jīng)過典型或非典型發(fā)熱、皮疹及上呼吸道感染癥狀后可由于病毒的自限性恢復(fù)健康,并獲得天然免疫力。但少部分可進(jìn)展發(fā)生中耳炎、肺炎、腹瀉、感染后腦炎、亞急性進(jìn)化性全腦炎,甚至可致死亡。據(jù)報(bào)道,在發(fā)展中國家,麻疹導(dǎo)致的兒童死亡率可高達(dá)2%~15%,肺炎是主要致死原因。SSPE(亞急性硬化性全腦炎)是一種罕見的退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,它可以在麻疹感染后多年發(fā)生,發(fā)病機(jī)制至今仍不明確,是麻疹的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。


  疫苗前時(shí)代大多數(shù)人在幼兒期罹患麻疹,文獻(xiàn)報(bào)告平均患病年齡集中在3~4周歲。隨著麻疹疫苗的使用,發(fā)病年齡有后移現(xiàn)象。在麻疹疫苗應(yīng)用之前,我國的麻疹報(bào)告發(fā)病率波動(dòng)在158/10萬人~1432/10萬人間,平均為766/10萬人,應(yīng)用麻疹疫苗后發(fā)病率有大幅下降,1987年后我國麻疹發(fā)病率一直控制在10/10萬人左右,病死率也由10/10萬人降低至0.1/10萬人。美國在麻疹疫苗應(yīng)用之前,每年約報(bào)告麻疹50萬例,截至1997年每年僅報(bào)告100余例。雖然影響麻疹報(bào)告病例數(shù)的因素很多,包括人口構(gòu)成的變化、流行周期、接種率與醫(yī)療衛(wèi)生水平以及上報(bào)監(jiān)測體系的完善等,但非常明確的是,麻疹疫苗的接種與強(qiáng)化免疫對(duì)于控制麻疹發(fā)病至關(guān)重要。


  在疫苗被廣泛應(yīng)用前所有人均為易感人群,麻疹呈現(xiàn)周期性流行,這主要是易感兒童人群的累積造成的,并明顯與季節(jié)相關(guān),5歲以下的兒童死亡率很高,1959年我國發(fā)生麻疹大流行,900萬人感染,26萬人死亡。


  麻疹疫苗的生產(chǎn)、檢定及評(píng)價(jià)


  1954年,Enders和Peebles首次分離獲得麻疹病毒。1963年,美國批準(zhǔn)滅活麻疹疫苗銷售,生產(chǎn)毒株為Edmonston株,但由于滅活疫苗免疫原性差,保護(hù)時(shí)間短,且接種者在暴露野生型麻疹病毒時(shí)易發(fā)生非典型性麻疹綜合征,因此滅活麻疹疫苗在1967年后停止使用,改為減毒活疫苗。


  各國采用的生產(chǎn)毒株不同,美國為Edmonston衍生株,俄羅斯為自主分離獲得的Leningrad株的衍生株,日本采用的是由Tanabe株衍生出來的CAM-70株與TD97株。1960年,我國開始研制麻疹減毒活疫苗,生產(chǎn)毒株為滬191、長47等。


  麻疹疫苗的制造與生產(chǎn)基于對(duì)麻疹病毒的深入研究,疫苗的效力檢測也與病毒的自身特點(diǎn)密不可分。麻疹病毒屬于副黏病毒科麻疹病毒屬,是一類有包膜的-ssRNA病毒,具有不分節(jié)段的負(fù)鏈RNA基因組。其結(jié)構(gòu)為球形有包膜,包膜上有血凝素蛋白H和融合蛋白F突起,介導(dǎo)了病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附融合過程,通過血凝素與敏感細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合,使病毒吸附在細(xì)胞表面,與宿主細(xì)胞膜發(fā)生結(jié)合,最終進(jìn)入細(xì)胞并發(fā)生溶血。麻疹病毒HA基因能凝集人或動(dòng)物的紅細(xì)胞,稱為血凝現(xiàn)象,血凝現(xiàn)象可被相應(yīng)抗體抑制稱為血凝抑制試驗(yàn),用來測定抗原或抗體的存在,即加入特異性抗體或特異性抗原后,使原有的血凝反應(yīng)被抑制。目前常采取此種方法來評(píng)價(jià)疫苗的免疫效果。衡量麻疹疫苗保護(hù)效果的最常用方法就是選擇暴露概率相同的人群,比較疫苗接種組與未接種組的麻疹發(fā)病率,但由于麻疹疫苗的接種覆蓋要求與空白對(duì)照組可能引起的嚴(yán)重醫(yī)療后果,目前麻疹疫苗的臨床試驗(yàn)均采取與已上市應(yīng)用的麻疹類疫苗進(jìn)行有效性比較來確定免疫效果。


  麻疹病毒含有15894個(gè)核苷酸,GeneBank中已收錄了一些野毒株與疫苗株的測序結(jié)果。自2003年WHO建立了全球麻疹監(jiān)測體系后,陸續(xù)在世界范圍內(nèi)建立了標(biāo)準(zhǔn)化病例確診與病毒鑒定的程序,逐步摸索出了不同基因型麻疹在全球范圍內(nèi)的分布。雖然存在不同的基因型,但只有一個(gè)血清型,因此接種疫苗的免疫效果可覆蓋不同基因型的野毒株。


  麻疹病毒可在多種細(xì)胞上進(jìn)行培養(yǎng),人源或非人源的細(xì)胞系均可,目前采用的疫苗株就是經(jīng)由原代腎細(xì)胞、原代人羊膜細(xì)胞、雞胚細(xì)胞等適應(yīng)傳代減毒獲得的。我國目前在售的所有含麻疹成分的疫苗均是在原代雞胚細(xì)胞上生產(chǎn)獲得的。在細(xì)胞培養(yǎng)中,麻疹病毒在特定的細(xì)胞上可引起特定的細(xì)胞病變,產(chǎn)生獨(dú)特的鏡下形態(tài)學(xué)改變,在此基礎(chǔ)上形成了對(duì)麻疹疫苗效力的經(jīng)典測定方法,即微量細(xì)胞病變法,該方法簡單、可靠、重復(fù)性好。


  我國自2001年起對(duì)麻疹及含麻疹成分的聯(lián)合疫苗實(shí)行批簽發(fā)審批制度,即生產(chǎn)企業(yè)將每批次生產(chǎn)的疫苗產(chǎn)品在自檢合格的基礎(chǔ)上抽樣送檢,中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)對(duì)其送檢的產(chǎn)品進(jìn)行全部批次的資料審核與按比例抽驗(yàn)關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目,抽驗(yàn)過程及全部批次的無菌與異常毒性實(shí)驗(yàn)由各地方授權(quán)藥檢所協(xié)助完成,在中檢院依據(jù)各企業(yè)批準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與《中國藥典》的要求對(duì)樣品進(jìn)行檢定合格后,合并地方藥檢所安全性報(bào)告,最終發(fā)出該批制品的批簽發(fā)合格證,產(chǎn)品予以上市銷售。單價(jià)麻疹疫苗在計(jì)劃免疫中逐漸退出舞臺(tái),取而代之的是含麻疹成分的二聯(lián)與三聯(lián)疫苗。2006年至2018年的12年間,中檢院共批簽發(fā)麻疹腮腺炎風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗2398批次,共計(jì)2億6000萬人份(單價(jià)疫苗與二聯(lián)疫苗未列入統(tǒng)計(jì))。在批簽發(fā)過程中,中檢院密切關(guān)注效力、安全等關(guān)鍵性質(zhì)量指標(biāo),按照WHO建議對(duì)企業(yè)自檢結(jié)果與批簽發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行趨勢分析,一旦發(fā)現(xiàn)異常,迅速反應(yīng),確保在我國上市使用的麻疹及相關(guān)疫苗是安全有效的,確保麻疹的有效免疫覆蓋率。


  在我國嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)制下,我們的疫苗是安全且有效的,科學(xué)接種疫苗,不信謠不傳謠不造謠,是利國利民利己的好事。國家加大監(jiān)管力度,樹立良好的輿論導(dǎo)向,老百姓提高自身意識(shí),共同阻止衛(wèi)生不良事件的發(fā)生。


  【摘編自:崔曉雨,李長貴.麻疹和麻疹疫苗的應(yīng)用[J].中國食品藥品監(jiān)管,2019(03):92-99.】


(責(zé)任編輯:張可欣)

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