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　　開展仿制藥質量和療效一致性評價對提高仿制藥質量、減輕社會醫療負擔、提高中國藥企國際競爭力、促進醫藥產業供給側結構性改革等方面均具有重要意義。

　　仿制藥一致性評價研究的核心是藥物制劑的處方和工藝，而輔料是藥物制劑處方的重要組成部分。盡管輔料本身一般無生理活性，但是輔料會與藥物發生相互作用產生配伍禁忌，而且輔料的質量會直接影響制劑的質量、穩定性和療效。因此，輔料的選擇在仿制藥一致性評價研究中具有特殊意義。

　　輔料的選擇和配伍禁忌

　　通常認為，輔料是藥理非活性物質，但是輔料可能會與藥物發生相互作用，導致制劑外觀性狀改變、有關物質增加、有效成分含量降低，甚至療效降低。

　　例如，乳糖是固體制劑中常用的填充劑之一，也是一種還原性糖，處方中如有強氧化藥物/ 輔料，則需要規避乳糖；另外，在高濕條件下，乳糖可以與含有伯胺或仲胺的化合物（異煙肼、醋氯芬酸、賴諾普利等）發生復雜的美拉德反應，導致產品表面變色。相反，同為填充劑的淀粉與這類化合物的相容性更好。二氧化硅是一種路易斯酸，可以在無水條件下接受電子對，繼而引發脫水、水解、環化、酯交換反應等。有報道稱，二氧化硅可以催化己烯雌酚氧化為過氧化物和共軛苯醌的降解產物。阿司匹林結構中酯鍵容易水解斷裂，金屬離子會加速這一過程，所以處方中不能使用硬脂酸鎂作為潤滑劑。

　　輔料的組成影響藥物制劑質量

　　大部分藥用輔料是高分子聚合物材料，其平均分子量、分子量分布均會影響其物理性質與加工性能。通常，不同規格的同一種輔料，分子量、分子量分布不同，會導致其物理性能、加工性能不同，在制劑中的應用也不盡相同。如低分子量的羥丙基甲基纖維素常作黏合劑，也可用作薄膜包衣材料；而高分子量的羥丙基甲基纖維素則主要用作緩釋制劑的骨架材料。高分子聚合物也常用來維持難溶性藥物固體分散體的超飽和狀態、抑制藥物結晶生長。有報道稱，不同分子量的聚合物抑制藥物結晶的能力也不盡相同。另外，即便是同一廠家同一規格的不同批次輔料，其分子量和分子量分布也可能不同，可能會造成物理性能和加工性能上的差異。

　　藥用輔料中一部分是以其中某種主要化合物命名的混合物。如具有表面活性作用的輔料十二烷基硫酸鈉是以十二烷基硫酸鈉為主的烷基硫酸鈉混合物；液體制劑中常用的抑菌劑苯扎氯銨是氯化二甲基芐基羥銨的混合物；而苯扎溴銨則是溴化二甲基芐基羥銨的混合物；可壓性蔗糖是由蔗糖與其他輔料（如麥芽糊精）共結晶制得。這類輔料組成的改變會影響藥物制劑的質量。藥用輔料硬脂酸鎂是固體制劑中常用的潤滑劑，雖然稱為硬脂酸鎂，但實質上是硬脂酸鎂和棕櫚酸鎂的混合物。不同廠家的潤滑劑硬脂酸鎂中，硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的相對含量不同，相差20%有余。所以，不同廠家生產的潤滑劑硬脂酸鎂的質量屬性勢必不同。油酸鈉是液體制劑中常用的乳化劑，2015年版《中國藥典》對油酸鈉其他脂肪酸的要求為：以峰面積歸一化法計算，含癸酸不得過1.0%、月桂酸不得過5.0%、肉豆蔻酸不得過20.0%、棕櫚酸不得過20.0%、棕櫚油酸不得過0.5%、硬脂酸不得過20.0%、亞油酸不得過15.0%、亞麻酸不得過1.0%。由此可見，該輔料是由不同有機酸組成的混合物，即便符合藥典規定，輔料中有機酸比例的不同也會對最后輔料的功能性產生影響。

　　綜上，需要對藥用輔料的組成密切監控。

　　輔料的功能性指標影響藥物制劑質量

　　制劑工作的任務之一是賦予藥物制劑功能性，以提高藥物制劑的有效性和安全性。制劑功能性實現的載體是輔料，仿制藥一致性評價研究選擇輔料的依據便是輔料的功能。2015年版《中國藥典》新增了“藥用輔料性能指標研究指導原則”，對稀釋劑等十一大類輔料功能性指標的建立作出指導。輔料的功能性指標是針對特定用途制定的，是反映輔料使用功能的關鍵參數，是輔料質量的核心。

　　崩解劑是促使固體制劑在胃腸道中迅速崩解成小單元并使藥物更快溶出的一種輔料，其作用機制包括膨脹、變形、毛細管作用和排斥作用。常用的崩解劑包括羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉等。其功能性指標包括粒度與粒度分布，水吸收率，膨脹率或膨脹指數，粉體流動性、泡騰量等。

　　預混合輔料和共處理輔料

　　隨著固體制劑生產工藝的發展，制藥行業對能夠改良物料流動性、可壓性等性質的功能性輔料的需要愈發迫切。輔料的功能性改良可以促進固體制劑質量的提升。改良藥用輔料的方法包括合成新輔料、在現有輔料的基礎上開發新規格、將現有幾種輔料進行預混合或共處理。但是，開發新輔料成本高、風險大、周期長，開發新規格對輔料性能的提升十分有限。相反，對現有的不同輔料進行預混合或共處理可以提升輔料的功能性。

　　預混合輔料是將多種單一輔料按照一定的配方比例預先混合均勻；共處理輔料是通過共沉淀、共結晶和共干燥等特殊物理混合法，將兩種或多種輔料在顆粒水平上相結合，進而提升輔料的功能性。預混合和共處理的輔料可以實現不同輔料之間的優勢互補，并且可以降低輔料用量。

　　其他輔料

　　淀粉分為直鏈淀粉和支鏈淀粉，直鏈淀粉具有良好的崩解性能；支鏈淀粉具有良好的黏合性能。預膠化淀粉由淀粉膠化而來，根據組分中直鏈/支鏈淀粉的量，預膠化淀粉可分為部分預膠化淀粉和全部預膠化淀粉；部分預膠化淀粉也可以根據預膠化程度的不同，分為不同預膠化度的部分預膠化淀粉。預膠化度不同，預膠化淀粉的性質和功能也不相同，其質量有非常大的差異。如全部預膠化淀粉是良好的黏合劑，而部分預膠化淀粉則在具有良好黏合作用的同時，具有一定的崩解效果。因此，嚴格控制這類輔料的預膠化程度，對于提高基于這類輔料的藥物制劑質量具有重要意義。

　　仿制藥一致性評價研究的核心是藥物制劑處方、工藝的再研究；藥物制劑處方研究的關鍵是選擇合適的藥用輔料。在選擇輔料時，不應只注重成本，更應注意輔料與藥物的相容性、輔料的組成、功能性指標等關鍵性能，只有這樣，才能確保我國仿制藥質量的提高，才能提高我國民族醫藥產業水平。

　　【摘編自：何仲貴. 藥用輔料在仿制藥質量和療效一致性評價中的作用 [J].中國食品藥品監管.2018.9(176)：44-46】

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