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　　科睿唯安的Cortellis團隊日前發布報告，預測2019年度最值得關注的藥物有7個（見表），它們上市后5年內的銷售額有望達到“重磅炸彈”級別（達到或超過10億美元）。

　　這7個藥物具有3個共同點：首先是面臨多樣化的競爭；其次是疾病領域高度集中，7個藥物的治療領域幾乎全部集中在以“遺傳疾病”和“過度免疫反應（包括自身免疫）”為特征的疾病領域；第三是同質化藥物與利基藥物形成鮮明對比。與競爭激烈的快速跟進藥物開發模式相比，利基藥物的開發吸引了更多的投資。這類藥物的突破點主要集中在“罕見病用藥”“未滿足的臨床需求”“安全性、有效性、順應性存在缺陷” 等方面。2019年值得關注的7個藥物中有很大一部分是利基藥物，且這些藥物大都獲得了優先審評、突破性療法或快速通道等審評認定。這7個藥物具體包括：

　　1. 類風濕性關節炎新藥：Upadacitinib

　　類風濕性關節炎是一種慢性、進行性、侵蝕性的自身免疫性疾病，其發病原因目前尚不明確，臨床上也沒有治愈方法。藥物治療主要以減輕癥狀和推后疾病發作時間為目的。從發病率來看，類風濕性關節炎影響全球人口的0.3%~1%。

　　Upadacitinib是由艾伯維研發的一種口服JAK1抑制劑。JAK家族分子調控功能的紊亂與類風濕性關節炎發病機制中促炎介質的生產有關，因此，抑制JAK蛋白可以有效地控制類風濕性關節炎。

　　2018年12月，艾伯維分別向美國和歐盟遞交了Upadacitinib的新藥申請資料。Cortellis團隊預測，該藥在美國和歐盟獲批成功率均為95%。從時間來看，該藥在美國的上市時間為2019年9月，在歐盟的上市時間為2019年10月。從市場預測來看，該藥到2023年的銷售額將突破22億美元。

　　除類風濕性關節炎外，Upadacitinib治療潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、克羅恩病和異位性皮炎的三期臨床試驗正在進行中；治療強直性脊柱炎的臨床試驗也已經進行到了二期；治療巨細胞動脈炎的臨床試驗計劃也已啟動。

　　如果Upadacitinib順利獲批，預計將在2019年上市。但該藥上市后將面臨同類藥物的激烈競爭（尤其生物藥），而且這些生物藥大多都是臨床上使用多年的推薦藥物。

　　生物藥作為該領域的市場霸主，大部分產品的作用機制為TNF抑制劑，如Humira（修美樂）、Enbrel（恩利）、 Simponi（欣普尼）、 Remicade（類克）和Cimzia等。《美國風濕病學會類風濕關節炎的治療指南》推薦這些藥物作為抗風濕病的二線治療藥物。除品牌生物藥之外，生物類似物的上市進一步增加了該領域的競爭程度。比如，Humira（2017年銷售額為187.7億美元）吸引了很多仿制藥公司的青睞，其生物類似物已經于2018年進入歐盟市場，并將于2023年在美國上市。

　　除TNF抑制劑被推薦作為抗風濕病二線治療用藥外，在使用最新的藥物之前，“非TNF抑制劑生物藥” 在臨床上也通常被推薦為二線用藥。如Actemra（雅美羅）、Orencia（阿巴西普）、Rituxan（美羅華）等，它們的臨床定位為TNF生物藥的替代產品或TNF抑制劑治療失敗后的二線用藥。

　　除生物藥外，Upadacitinib也將面臨來自其他JAK抑制劑的直接競爭。該領域的First-in-Class藥物Xeljanz（尚杰）是一種廣譜JAK抑制劑。美國風濕病學會建議其作為生物藥治療失敗的二線用藥。2017年，Xeljanz的銷售額為13.5億美元，預計2023年將增至31.9億美元。

　　禮來公司的Olumiant為JAK1/JAK2的選擇性抑制劑，于2017年進入歐盟和日本市場，2018年進入美國市場。2017年，Olumiant的銷售額為4500萬美元，預計2023年的銷售額將突破10.6億美元（約為Upadacitinib的一半）。Olumiant同樣也面臨諸多挑戰，比如其標簽上的黑框警告比Xeljanz的更廣泛。

　　2. 脊髓性肌萎縮癥新藥：Zolgensma

　　脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種表現為肌肉消瘦的疾病，主要影響嬰兒和兒童，且年齡越小致死率越高。

　　Zolgensma由AveXis與諾華聯合開發，為一種通過注射給藥的基因治療藥物。2018年第三季度，AveXis向美國、歐盟和日本提交了Zolgensma用于治療Ⅰ型脊髓性肌萎縮癥的上市申請。據Cortellis團隊預測，該藥在美國、歐盟和日本的獲批成功率均為95%。預計Zolgensma今年的銷售額將達到7.6億美元，2020年增至12.7億美元，2023年將突破22億美元。

　　2016年，該領域的First-in-Class藥物Spinraza在美國上市，2017年在歐盟上市，該藥曾獲孤兒藥物與突破療法資格。如果Zolgensma成功獲批，也將面臨激烈的市場競爭。

　　Ionis制藥和Biogen聯合開發的Spinraza，2016年12月在美國獲批，成為美國第一個用于SMA治療的藥物。2017年6月，Spinraza又在歐盟獲批。2017年，該藥實現全球銷售收入8.83億美元，Cortellis團隊預測2023年該藥銷售額將突破22.7億美元。

　　從獲批范圍來看，與Spinraza被批準用于所有類型的SMA相比，Zolgensma目前只獲批用于Ⅰ型SMA的治療，似乎不占有優勢。然而，從順應性的角度，Zolgensma通過靜脈注射一次性完成給藥，而Spinraza必須每4個月通過腰穿（鞘內）注入腦脊液，Zolgensma更勝一籌。

　　當然，為了彌補Zolgensma在適應證獲批范圍上的不足，AveXis正在積極開展相關臨床試驗，以期將Zolgensma的使用范圍擴大到其他類型SMA。與此同時，在順應性方面，AveXis也嘗試了順應性較差的鞘內給藥，但給藥頻率仍然是一次性給藥，這一點較常規的持續性給藥更有優勢。Cortellis團隊預測，2019年下半年，AveXis將提交Zolgensma用于治療Ⅱ型和Ⅲ型SMA的上市申請。

　　除Spinraza外，處于研發階段并能在未來與Zolgensma形成正面競爭的藥物不多，其中比較有潛力的是羅氏的Risdiwam和諾華的Branaplam，此外，Cytokinetics和Astellas聯合開發的Reldesemtiv也是該領域的重要競爭者。

　　3. 慢性腎病貧血新藥：Roxadustat

　　在慢性腎病患者中，貧血為常見的并發癥，且隨著腎病的進展而逐步惡化，大多數慢性腎病進展為腎功能衰竭的患者都伴有貧血。從全球發病人數來看，慢性腎病影響到2億人。

　　Roxadustat（羅沙司他）是由阿斯利康、FibroGen、Astella三家公司聯合開發的用于慢性腎病貧血的治療藥物，為缺氧誘導因子-脯氨酸羥化酶（HIF-PH）抑制劑的First-in-Class。從作用機制來看，脯氨酸羥化酶是一種分解缺氧誘導因子的酶，后者參與促紅細胞生成素（EPO）和鐵的生成。Roxadustat通過抑制脯氨酸羥化酶，保護缺氧誘導因子，刺激EPO和鐵的生成，進而促進紅細胞的產生。Cortellis團隊預測，該藥2023年的銷售額將達到19.7億美元。

　　2018年12月，該藥在中國被批準用于治療“腎透析依賴型慢性腎病貧血”，預計將于2019年下半年上市。此外，該藥用于“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”的上市申請也已經遞交到中國藥品監管部門。

　　市場競爭方面，GSK（葛蘭素史克）、Akebia、三菱田邊、大冢等公司均是該領域的參賽者，尤其是GSK的Daprodustat和Akebia的Vadustat。

　　2016年，GSK啟動了不同類型的慢性腎病貧血的三期臨床試驗。2018年公布了陽性數據后，GSK計劃于2019年在日本遞交上市申請。Cortellis團隊預測，該藥將于2020年在日本獲批，獲批成功率90%。在美國和歐洲，Daprodustat目前處于三期臨床試驗，預計2020年完成。Cortellis團隊預測，Daprodustat將在2021年獲美國和歐盟批準，獲批成功率均為86%。市場方面，預計到2023年，Daprodustat的銷售額將突破2.17億美元。

　　Akebia的Vadadustat在美國和歐盟分別于2015年和2016年進入了“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”和“腎透析依賴型慢性腎病貧血”的臨床試驗階段，預計2019年Akebia將在這些地區提交上市申請。Cortellis團隊預測，該藥將于2021年在美國和歐盟獲批，獲批成功率為85%。在日本，Vadadustat對“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”和“腎透析依賴型慢性腎病貧血”的三期臨床試驗分別于2017年和2018年啟動。Cortellis團隊預計Vadadustat將于2021年在日本獲批，獲批成功率為86%。市場方面，Vadadustat的銷售額預計在2023年將達到8.5億美元（未完待續）。

　　（科睿唯安供稿 、馬樂偉翻譯）

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