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　　7月5日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其子公司成都盛迪醫(yī)藥有限公司生產的醋酸阿比特龍片獲批上市，成為國內首家獲得該品種仿制藥上市批準的企業(yè)；7月12日，正大天晴生產的醋酸阿比特龍片也獲得了上市批準。不到10天，兩個阿比特龍仿制藥先后獲批，我國前列腺癌治療藥物市場將迎來新變化。

　　我國前列腺癌患者5年生存率較低未被滿足需求巨大

　　阿比特龍的原研廠家為強生。該藥于2011年4月獲得美國FDA批準上市，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2018年2月，阿比特龍適應證擴大，用于治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。

　　前列腺癌是常見的男性惡性腫瘤之一。美國2017年新發(fā)前列腺癌病例161360人，占男性惡性腫瘤發(fā)病率第一位（19%）；新增前列腺癌死亡人數26730人，占男性惡性腫瘤死亡率第三位（8%）。據國家癌癥中心發(fā)布的數據，我國2015年新發(fā)前列腺癌病例60300人，且前列腺癌發(fā)病率以每年10%的速度增長。由于阿比特龍原研藥價格相對較高，目前我國前列腺癌治療還是以一代AR（雄激素受體）抑制劑和化療為主。

　　與歐美等國家和地區(qū)前列腺癌5年99.5%的生存率相比，我國前列腺癌患者5年生存率僅在60%左右。究其原因，主要是由于歐美等國家和地區(qū)的早期篩查普及率高，超過90%的前列腺癌患者在確診時為早期，此時可以通過根治性手術治療或放射治療實現根治。而在我國，超過60%的前列腺癌患者在確診時已是局部晚期或廣泛轉移，這些患者無法接受局部根治性手術治療，預后較差，轉移性前列腺癌（mPC）患者5年生存率僅為30%。

　　對于mHSPC患者，首推內分泌療法。首先通過手術或藥物（黃體生成素釋放激素類似物）去勢（ADT），去除患者體內的雄激素。但由于男性體內有約10%的雄激素由雙側腎上腺產生，因此還需要額外使用藥物對抗腎上腺產生的雄激素。目前我國使用較多的為一代AR抑制劑——氟他胺與比卡魯胺，但一代AR抑制劑對mHSPC患者，尤其是對高危mHSPC患者的療效有限。

　　2004年的一項研究進展證明，多西他賽能夠延長mCRPC患者總生存期；二代AR抑制劑——恩雜魯胺與雄激素合成抑制劑阿比特龍將mCRPC患者的生存期延長到35個月，開啟了新型內分泌藥物治療前列腺癌的新時代。最近的臨床研究證實，這些新型內分泌藥物用于mHSPC患者，能為其帶來更長的生存受益。

　　基于多項研究結果，2019年第1版美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南對mHSPC的治療推薦做出明顯變更。由于促黃體素釋放激素（LHRH）抑制劑±傳統抗雄激素藥物治療對于在mHSPC階段的生存獲益不顯著，因此在新版NCCN指南中不再被推薦，而將阿比特龍聯合潑尼松+雄激素剝奪治療方案推薦用于所有類型mHSPC患者的臨床治療（1類證據）。

　　兩個阿比特龍仿制藥相繼獲批有望共享32億元市場蛋糕

　　2018年，阿比特龍全球銷售額達34.98億美元，相比2017年的25.05億美元增長近40%，這主要得益于其治療mHSPC的適應證在2018年初獲批（見圖）。但隨著阿比特龍的專利在2018年10月到期，其未來的銷售額將受到仿制藥的沖擊。

　　阿比特龍原研藥于2015年5月在我國獲批，與潑尼松聯用治療mCRPC。2018年12月，阿比特龍一線治療mHSPC的適應證在我國獲批，解決了這類患者無特效藥可用的困境。

　　2017年，阿比特龍被納入國家醫(yī)保藥品目錄，醫(yī)保支付價格約為145元/250mg，以1000mg/日的劑量計算，患者每月的花費約為17400元。此次兩個阿比特龍仿制藥獲批上市，將帶來較大幅度的降價空間。

　　中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數據庫PDB顯示，阿比特龍在被納入國家醫(yī)保藥品目錄后銷售放量明顯，2018年在樣本醫(yī)院的銷售額達3.2億元，同比增長594%。預計恒瑞醫(yī)藥、正大天晴的阿比特龍仿制藥上市后，將憑借強大的銷售渠道與更優(yōu)惠的價格迅速搶占國內前列腺癌藥物市場。

　　目前，按照新4類申報阿比特龍仿制藥上市的企業(yè)有恒瑞藥業(yè)、正大天晴、江西山香藥業(yè)、齊魯制藥4家。除恒瑞醫(yī)藥和正大天晴的阿比特龍仿制藥已經獲批外，山香藥業(yè)和齊魯制藥的阿比特龍仿制藥還處在審評階段。筆者認為，在仿制藥質量和療效一致性評價和“4+7”帶量采購的政策環(huán)境下，具有先發(fā)優(yōu)勢的仿制藥將占據大部分市場。假設最終阿比特龍能達到30%的治療滲透率，那么，恒瑞醫(yī)藥和正大天晴的阿比特龍共能達到60%的市場占比，兩家企業(yè)將有望共同分享32億元市場蛋糕。

　　國內前列腺癌治療藥物競爭激烈二代AR抑制劑在路上

　　除阿比特龍外，二代AR抑制劑也已在臨床試驗中證明了其在治療前列腺癌中的優(yōu)異療效。目前，美國FDA已批準兩個二代AR抑制劑——恩雜魯胺和阿帕魯胺上市。恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)管線中也有一個二代AR抑制劑——SHR3680，目前正處于治療前列腺癌的三期臨床試驗。

　　從全球銷售額上看，恩雜魯胺在2016年就超過了阿比特龍，其2018年的銷售額達到36.24億美元，且隨著恩雜魯胺治療mHSPC的適應證有望在2020年獲批，其銷售額有望進一步增長，超過40億美元。強生為了應對阿比特龍專利到期的困境，也在積極推進其二代AR抑制劑阿帕魯胺、阿比特龍+二代AR抑制劑的組合，也能更好地幫助該公司鞏固在前列腺癌治療領域的地位。

　　目前，我國已有3家藥企的二代AR抑制劑進入三期臨床試驗，包括恒瑞醫(yī)藥的SHR3680、開拓藥業(yè)的普克魯胺和海思科的HC-1119。由于我國超過60%的前列腺癌患者在確診時即為晚期或轉移，恒瑞醫(yī)藥根據我國國情，選擇了一線治療mHSPC為突破口，有望占據更大的市場。加上其阿比特龍仿制藥已經獲批上市，二代AR抑制劑+阿比特龍的組合也有利于其鞏固在前列腺癌治療領域的地位。

　　雖然恩雜魯胺在國內還未上市，但其化合物專利2018年在我國已被宣告無效，因此恩雜魯胺仿制藥有望在國內更早上市。恩雜魯胺原研藥于2018年4月在我國提交了上市申請，目前正處于審評階段。國內已有多家企業(yè)申報了恩雜魯胺的3.1類新藥申請。

　　【作者單位：凱盛融英信息科技（上海）股份有限公司】

(責任編輯：齊桂榕)