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　　為規范和指導重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗的實施，促進該類制品的良性發展，國家藥品監督管理局組織制定了《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》和《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》（見附件1和附件2），現予發布。

　　特此通告。

　　附件：1.重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則

　　2.重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則

　　3.《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》和《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》起草說明

國家藥監局

2019年6月4日

附件3：《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》起草說明

　　一、背景

　　血友病是一種凝血因子缺乏的遺傳性疾病，目前主要的治療手段為相應因子的替代治療，已上市產品主要是血源性凝血因子和基因重組類凝血因子。隨著更多血友病患者趨向選擇預防性治療，凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的需求量也相應增加。與血源性凝血因子相比，重組產品無原料血漿的限制，并可降低病毒感染的風險。目前國內多家企業正在積極進行重組人凝血因子Ⅷ制品的研發和申報，同時國外多家企業也申報了重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的進口注冊。

　　針對重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的臨床試驗，國內尚無相關指導原則進行規范指導，藥審中心于2017年啟動了《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》、《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術指導原則》的起草。在結合國內現有技術指導原則和有關法律法規、并充分借鑒先進國家和地區的相關技術指導原則和技術要求的基礎上，梳理、研究和總結了重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗和評價中的共性問題和基本要求，形成了本指導原則初稿，并于2017年11月30日召開專家會對初稿內容進行了討論。會后形成的征求意見稿于2018年4月19日至2018年5月18日期間在藥審中心網站上廣泛征求意見，共收到有效反饋意見89條。2018年9月20日，藥審中心組織召開專家會對反饋意見的相關內容進行了討論，形成了本指導原則定稿。

　　兩個指導原則的目的是為了更好地規范、引導重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗的實施，促進該類制品的良性發展。指導原則分為前言、適用范圍、研究概述、上市前研究、上市后研究、生產工藝變更制品的研究和風險管理計劃七個方面。需要指出的是，本指導原則是根據國內外以往重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ的臨床研究結果和經驗而提出的有關臨床研究中的建議和應注意的問題。論及的內容可能無法涵蓋臨床研究的所有方面，對于實際應用中的特定制品和特定問題，應視具體情況具體研究決定。本指導原則亦將隨科學技術發展和經驗積累而逐步完善。

　　二、反饋信息情況

　　2018年4月19日至2018年5月18日征求意見期間，共收到反饋意見6份，其中，個人1份，企業5份。整理出有效反饋意見共計89條，其中涉及重組人凝血因子Ⅷ指導原則意見63條，涉及重組人凝血因子Ⅸ指導原則意見26條。

　　反饋意見主要包括以下內容：指導原則的適用范圍是否應包含血源性凝血因子、未經治療患者（Previous Untreated Patients， PUPs）人群臨床試驗要求、經治療患者（Previous Treated Patients， PTPs）暴露日的要求、不同人群上市前后的樣本量要求、安全有效性研究與PK研究的研究程序、手術患者的納入、抑制物不良反應報告等問題。

　　三、修訂說明

　　（一）指導原則的適用范圍

　　鑒于血源性凝血因子與重組凝血因子的來源、工藝等均有較大差異，因此本指導原則集中于重組產品。血源性凝血因子的要求可在參照2016年專家會討論結果的基礎上，增加PK/PD試驗的要求，即，血源性凝血因子Ⅷ的安全有效性研究要求至少50例單臂試驗，包括12例PK/PD試驗，血源性凝血因子Ⅸ的安全有效性研究要求30例單臂試驗，包括12例PK/PD試驗。

　　（二）PUPs人群臨床試驗要求

　　PUPs人群的臨床研究可在重組凝血因子上市后再進行，其中，樣本量要求：重組人凝血因子Ⅷ可評價病例至少30例，重組人凝血因子Ⅸ可評價病例至少20例。

　　（三）PTPs暴露日收集

　　PTPs基線暴露日采用≥150EDs的標準（＜6歲患者要求≥50EDs），受試者是否滿足PTPs定義須經研究者確認，不認可患者主訴和確診/治療年限。

　　（四）安全有效性研究與PK研究的研究程序

　　建議首先開展單次給藥的PK 研究，且最好設置≥2個劑量組，以了解產品的藥代動力學特征和初步安全性。單次PK試驗完成后可考慮開展按需和預防性治療研究，重復給藥的PK試驗可考慮在預防性治療研究中開展。按需治療和預防性治療的安全有效性研究不需要等待完成給藥3-6個月的重復PK試驗后再開展。

　　（五）手術患者的納入

　　考慮到受試者的安全性，建議僅納入擇期手術患者考察凝血因子的有效性和安全性。

　　（六）抑制物不良反應報告

　　所有類型的抑制物均需報告SAE，并需在臨床試驗方案中明確出現抑制物的后續處置方案。

　　（七）兒童患者（＜12歲）試驗

　　兒童試驗應在≥12歲受試者中獲得部分數據后開展。考慮到兒童受試者的依從性，可適當減少其PK試驗中的采血點。研究者可考慮在預防性治療臨床試驗中，進行兒童重復給藥的PK研究。兒童受試者中的臨床試驗應按照年齡分為兩組：＜6歲組；≥6歲且＜12歲組（重組凝血因子IX可不分年齡亞組）。

　　另外對指導原則中前后文一致、措辭及語序問題進行了部分修改，詳見兩個指導原則中的具體內容。

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