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　　生物制品分段生產，是指將生物制品生產工序的各環節進行劃分，通過委托或者集團內協作的方式分階段組織生產，主要為原液和制劑分開委托生產，也包括其他情形，多見于單抗類、抗體偶聯（ADC）類等產品。根據實際需要，分段生產的形式較多，包括境內分段和跨境分段，境內分段又可分為同省（市）分段和跨省（市）分段，持有人既可能在境內，也可能在境外。總體上，生物制品分段生產在歐美發達國家和地區具有一定的普遍性，但基于質量風險等多方面原因，在我國并未推行。

　　隨著藥品上市許可持有人制度在我國的深入實施，以及推動高水平對外開放、融入國際生物醫藥供應鏈的步伐不斷邁進，生物制品分段生產迎來了試點契機。從產業需求來看，基于優化資源配置、強化專業化分工、提升供應鏈響應速度等因素考慮，部分生物制藥公司尤其是外資企業迫切希望我國藥品生產方式能與國際接軌，盡早實現分段生產模式。從政策導向來看，國家層面關于支持上海加快“五個中心”建設的相關文件和新一輪生物醫藥“上海方案”，均提出要探索生物制品分段生產模式的可行性，并列為先行先試的重點改革舉措。

　　正是基于上述行業訴求和政策導向，上海市藥監局在國家藥監局的指導下勇挑重擔、先行先試，成立工作專班，開展專項課題研究，制定上海市試點方案和監管方案，高標準遴選試點項目，在國內率先探索推進生物制品分段生產試點工作，成功推進我國首個跨省（市）分段生產試點品種注射用維拉苷酶β（商品名：戈芮寧）獲批上市，并助力羅氏、第一三共在滬新增投資30多億元新建跨境分段生產項目，試點取得階段性成果。

　　案例解析

　　2025年5月13日，國家藥監局批準注射用維拉苷酶β上市，適用于12歲及以上青少年和成人I型和Ⅲ型戈謝病患者的長期酶替代治療，標志著我國在生物制品分段生產領域邁出重要一步。該品種的持有人是北海康成（上海）生物科技有限公司（以下簡稱北海康成），原液委托上海藥明生物技術有限公司（以下簡稱上海藥明）生產，制劑委托無錫藥明生物技術股份有限公司（以下簡稱無錫藥明）生產。

　　（一）試點品種和企業特點

　　上海市藥監局將注射用維拉苷酶β納入試點范圍，主要基于以下考慮：一是該品種為北海康成自主研發的1類創新生物制品，用于罕見病戈謝病患者的治療，是國內目前唯一一款自主研發的罕見病酶替代療法藥物，同時具備自主研發、創新性和臨床急需的三大特點；二是該品種在IND申報時，原液和制劑采用分段生產模式，從申報臨床研究至申報上市，生產規模保持不變，未引入重大工藝變更，產品質量可控，采用分段生產模式進行上市注冊申報，可以加快上市進程，盡早惠及我國罕見病患者；三是該品種原液受托方上海藥明與制劑受托方無錫藥明隸屬于同一集團公司，具備統一的質量管理體系。另外，在新冠疫情防控時期，上海藥明、無錫藥明分別是中和抗體羅米司韋單抗注射液原液和制劑的受托生產企業，積累了分段生產質量管理的經驗。試點品種和試點企業均符合國家藥監局《生物制品分段生產試點工作方案》的相關要求。

　　（二）試點項目專家評估

　　為確保注射用維拉苷酶β試點項目安全可靠，上海市藥監局高度重視試點項目專家評估工作。考慮到該品種系長三角區域內跨省（市）分段生產，上海市藥監局基于《長三角藥品跨省委托生產協同監管合作備忘錄》，積極會同江蘇省藥監局組織開展注射用維拉苷酶β分段生產試點專家評估。重點評估的內容包括：持有人主體責任細化落實情況，包括機構和人員、質量管理體系、委托生產管理、共線生產管理、委托運輸和委托檢驗、產品放行管理等；產品穩定性及工藝穩定性情況，包括原液穩定性、制劑穩定性、工藝穩定性、運輸穩定性等，重點關注原液長距離冷鏈運輸驗證可靠性；質控分析方法轉移情況，包括原液和制劑質控、原液接收質控等；分段中間產品審評標準，包括原液入廠接受檢驗項目和標準設定等，要求原液在入廠時要進行關鍵指標檢驗，合格后經持有人和受托雙方審核后才能放行使用；屬地監管責任細化落實情況，包括持有人管理、受托方管理、監督檢查、監督抽檢、藥物警戒等舉措。

　　（三）跨省（市）協同監管

　　生物制品的跨省分段生產，需要涉及省份藥監部門加強監管協同，共同防范其質量管理風險。因此，上海市藥監局會同江蘇省藥監局研究制定了注射用維拉苷酶β監管方案。方案明確上海市藥監局負責對持有人的日常監管和對注射用維拉苷酶β的監督檢查和抽檢，并加強對上海藥明受托生產原液的日常監管，將試點企業和品種納入重點監管范圍、重點監測名單和列入季度風險會商，考慮在關鍵工序生產時開展派駐檢查；江蘇省藥監局加強對無錫藥明受托生產制劑的日常監管，并配合上海市藥監局對受托生產企業和受托生產品種開展檢查和抽檢。同時，上海市藥監局和江蘇省藥監局加強監管協同和信息互通，督促各方落實法定義務和協議約定義務，共同保障試點品種的安全性、有效性和質量可控性。此外，受國家藥監局核查中心的委托，上海市藥監局組織起草了我國《生物制品分段生產現場檢查指南》，對分段生產重點檢查項目如統一質量體系、原液運輸驗證等提出具體要求。

　　相關思考

　　關于生物制品分段生產，業內還存在不少討論和疑問，上海市藥監局結合試點實踐和科學研究，主要有以下思考：

　　（一）關于分段生產概念的理解

　　生物制品分段生產是通過委托或者集團內協作的方式分階段組織生產，這里的生產企業是指兩家或多家具有獨立法人的不同主體，同一主體在同一省（市）轄區內的不同生產基地不視為通常所說的分段生產。比如某企業在上海市內有兩個生產基地A和B，企業在A基地生產原液，在B基地生產制劑，這不屬于分段生產試點的情形，主要考慮A、B兩個基地屬于同一企業同一管理體系，責任主體只有一個。

　　（二）關于統一質量體系的理解

　　《生物制品分段生產試點工作方案》要求，持有人及分段生產的相關受托生產企業應當執行統一的質量管理體系。這里強調的是統一，并非同一，主要是要求持有人與相關受托方在藥品質量管理上能夠有效銜接，避免因質量體系差異、信息溝通不暢而出現“各自為政”的情況。結合業內專家研究共識，持有人建立統一質量管理體系應重點考慮以下八個方面：統一供應商管理、統一技術轉移和工藝驗證、統一質量標準和工藝規程、統一質量事件管理（包括變更、偏差、超限、共線生產、清潔驗證等）、統一放行（包括各分段工序的生產放行及持有人審核、制劑上市放行）、統一內審、統一報告管理（包括年度報告、年度產品質量回顧分析報告、重大安全事件報告等）、統一信息化管理。關于統一信息化管理，可通過集團內共用的質量管理系統實現信息互聯互通，也可考慮持有人自建系統或協商受托方開放系統使用權限。

　　（三）關于三年以上商業化生產經驗的理解

　　《生物制品分段生產試點工作方案》要求，參加試點工作的受托生產企業應當具備完善的藥品質量保證體系，具有三年以上生物制品商業化生產經驗。提出三年以上商業化生產經驗，更多的是希望和要求受托生產企業具備保障生物制品質量安全可控的能力和經驗。對于集團內新建全資子公司，如果集團公司原本是成熟的生物制品生產企業，具備三年以上自產或受托生產生物制品的經驗，集團公司的質量管理體系能夠有效覆蓋新建全資子公司，基于具體風險研判和科學監管，藥品監管部門宜對此類新建全資子公司予以支持。

　　（四）關于ADC藥品小分子納入試點的理解

　　根據2024年11月國家藥監局藥審中心發布的《抗體偶聯藥物分段生產試點注冊申報技術要求》，ADC產品生產工藝復雜且易受多種因素影響……，上游生產工藝中間產品（如小分子、原液）質量屬性差異可能會影響后續工藝或ADC原液/制劑的關鍵質量屬性。因此，需要針對ADC產品的分段生產開展覆蓋生產全鏈條、全生命周期的研究與驗證。因此，如果ADC小分子、裸抗、偶聯后的原液與制劑是由不同主體生產的，目前是納入生物制品分段生產試點的范疇。

　　生物制品分段生產試點是我國藥品生產模式的重要改革，將對國內醫藥制造行業產生深遠的影響。上海市藥監局將在國家藥監局的統籌部署下，積極推進試點工作，從嚴落實屬地監管責任，加強試點品種上市后質量監管，適時做好試點總結，確保試點工作順利開展。（上海市藥監局史嵐 唐孝波 李夢龍）

(責任編輯：宋莉)