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隨著生物制品與細胞基因療法等新興藥物模式的興起，小分子藥物曾一度被認為即將過時。然而10多年過去了，隨著藥物發現的進展，小分子藥物非但沒有過時，反而迎來前所未有的復興。

小分子藥物持續發力

得益于生物科技的迅速發展，許多生物醫藥公司現今能夠以高效率且經濟的方式生產不同類型的生物制品，包含大型多肽、重組蛋白、融合蛋白、單克隆抗體、抗體偶聯藥物（ADC）和疫苗等。這些進展使得部分人士以為有超過百年歷史的小分子藥物將逐漸被新模式藥物所取代。然而實際上，技術、合成方法學和生物制藥研究等的進步也為創新小分子藥物開辟了更多機會。相關資料顯示，在全球范圍內上市藥物中，有高達約90%屬于小分子藥物。

小分子藥物的許多優勢也使其在臨床治療中有著無可取代的地位。比如，大部分的小分子藥物能夠穿透細胞膜以靶向細胞內蛋白，且具口服的生物利用性，可以直接、有效率的方式將藥物遞送給患處。此外，與生物制品相比，小分子藥物藥代動力學與藥效學特性更具預測性、不具免疫原性，以及具有高穩定性與口服便利性，這些特征皆有助于簡化藥物開發流程，并增加患者的服藥依從性。美國食品藥品管理局（FDA）公布的數據顯示，小分子藥物在藥典中繼續發揮著至關重要的作用，在2017—2022年美國FDA批準的293個新化學實體中，有182個是小分子藥物。

挑戰“不可成藥”靶點

小分子藥物最初的開發多是依從“鎖鑰原理”，即小分子拮抗劑就像一把“鑰匙”，可以很好地插入“鎖”（靶蛋白的活性口袋）中，但沒有正確的形狀來轉動“鎖”；而當這把“鑰匙”（拮抗劑）插入“鎖”中時，正確的“鑰匙”（激動劑）就不能插入同一把“鎖”，從而達到抑制靶蛋白的目的。由于許多蛋白并不具備可被靶向的口袋，因此難以根據其結構設計相對應的小分子對其進行調控。

然而，共價抑制劑和誘導接近分子科技的進展，使得研究人員得以超越“鎖鑰原理”，來靶向以往被認為“不可成藥”的蛋白。這些創新小分子模式包含以下幾種。

共價藥物（covalent drugs）

共價藥物包含一個輕度反應的官能團，可與蛋白靶標形成共價鍵，除了參與藥物結合的非共價相互作用外，還具有額外的親和力。雖然共價藥物用于治療疾病已有一個多世紀的歷史，然而由于這些反應分子干擾藥物開發的生物測定過程，以及潛在缺乏化學反應的選擇性，使得這類藥物的開發裹足不前。

近年來，促進共價藥物合理設計相關科技的進展打破了這一限制。例如，用于治療各種癌癥的共價表皮生長因子受體（EGFR）和布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑證明，在現有配體中有目的地添加活性官能團可以實現對靶蛋白的強效和選擇性抑制。另外，通過“親電子優先（electrophile-first）”方法鑒定共價配體也促使更多共價藥物的發現。加州大學舊金山分校的Kevan Shokat教授及其團隊的工作就是一個引人注目的例子。2013年，該團隊發現了一種藥物可與致癌KRAS突變體中的半胱氨酸共價結合并抑制該蛋白質的方法。如今，共價藥物不僅可以靶向半胱氨酸，還可以靶向許多其他反應性氨基酸側鏈。

靶向蛋白降解劑（TPD）

靶向蛋白降解是一種新的藥物發現方法，可以徹底消除蛋白質，而不僅僅是抑制它們的活性。TPD的工作原理是利用細胞自身的蛋白質清除機制，即蛋白酶體和溶酶體途徑，選擇性地降解致病蛋白質。通過靶向蛋白降解原理開發的藥物類型主要包含以下4種：

靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）

PROTAC由兩個配體組成，它們通過一個連接子相連：一個配體專門與目標蛋白結合，而另一個配體則負責與E3連接酶結合。當目標蛋白和E3連接酶被招募到足夠近的距離時，后者將催化目標蛋白的泛素化過程，進而導致其被蛋白酶體降解。

雖然目前尚未有PROTAC藥物獲批上市，但已有多款候選藥物進入臨床開發階段。其中，由輝瑞與Arvinas公司共同開發的靶向雌激素受體（ER）的ARV-471表現出潛在“Best-inclass”雌激素受體降解劑的潛力，在平均接受過5種前期療法治療的ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者中，ARV-471能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。目前，ARV-471已進入Ⅲ期臨床研究階段。

調節誘導接近靶向嵌合體（RIPTAC）

RIPTAC的一端可以與腫瘤細胞中高度表達的蛋白相結合，而另一端與細胞內和細胞生存緊密相關的蛋白結合。它們構成的三元復合體會抑制維持細胞生存蛋白的功能，從而導致腫瘤細胞的死亡。而健康細胞因為蛋白表達水平不高，不會被RIPTAC分子殺死。在今年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，Halda Therapeutics公司所開發的一款RIPTAC藥物顯示能夠在雄激素受體發生突變的情況下仍能與兩種預期蛋白結合，且可以口服方式給藥。

溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）

LYTAC分子可以同時結合胞外蛋白或膜蛋白的胞外結構域，以及細胞表面的溶酶體靶向受體而形成三元復合物，并通過內吞作用（endocytosis）導致蛋白質的內化與降解。由于細胞外蛋白和膜蛋白占所有編碼蛋白比例約40%，并且是神經退行性疾病、自身免疫性疾病和癌癥的關鍵因素，因此擁有不同作用機制的LYTAC分子是PROTAC藥物的潛在良好互補，也是生物醫藥界亟欲探索、開發的新興療法。

分子膠（Molecule glue）

分子膠化合物是一種獨特的小分子，可以通過在結合后降解、穩定或激活靶蛋白來改變其蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）和相互作用組。與PROTAC藥物相比，分子膠擁有較低的分子量，這使得這類藥物更容易進入細胞且得以在更低劑量產生療效。

分子膠被廣泛看好，許多開發分子膠的生物科技公司與跨國藥企簽署了合作協議。例如，Proxygen公司與默克、默沙東在2022年簽署了開發分子膠降解劑的協議；Monte Rosa Therapeutics公司則在今年10月與羅氏達成合作，雙方將共同開發靶向癌癥和神經疾病致病蛋白的分子膠藥物，這些靶標之前被認為是“不可成藥”的。

RNA靶向藥物

小分子研究的一個關鍵領域是識別和開發能夠靶向RNA的分子實體。RNA發揮著許多生物學作用，包括聚合酶反應的調節、病毒感染以及基因表達等。干擾RNA執行這些功能的小分子將有助于治療相關疾病。

長期以來，RNA被認為是“不可成藥”的，但研究人員已經知道RNA呈現3D結構，這為小分子相互作用創造了結合位點。

致力于RNA靶向藥物開發的公司Arrakis Therapeutics正在研究多種沉默RNA的方法，包括開發可與多核苷酸共價結合的藥物，以及通過與RNA調控部位結合以修飾其生物學特性，進而誘導RNA降解。

藥物開發技術飛躍

小分子藥物開發技術的飛躍始于20世紀80年代結構生物學的進步，包括冷凍電子顯微鏡和高分辨率X射線晶體學技術的發展，這使得科學家能夠以原子細節實現生物學的可視化。生物信息學篩選和測定科技的進步有助于確認蛋白質相互作用的位點。此外，基因篩查科技的發展也有助于識別基因和疾病之間的新聯系，進而發現新的藥物靶點。而基因測序的進展也加強了RNA靶向分子的開發。

近年來，小分子藥物開發取得飛速進展的主要原因之一是DNA編碼化合庫（DNAEncoded Library，DEL）平臺的開發。DEL是一種小分子文庫，其中的小分子與獨特的DNA標簽耦合，這些標簽可作為能夠放大的識別條形碼。得益于DNA相容反應、選擇方法、下一代測序和數據分析方面的進步，DEL技術可以構建和篩選前所未有的超大文庫，從而實現高通量、快速、高效的蛋白質-小分子相互作用鑒定與識別。DEL最大的優勢是大大降低了成本和時間，只需在一支試管里就可以進行百億級別的小分子篩選；通過解碼，能夠短時間內高效產生大量DEL信息，提供給下游進行信息分析，獲得蛋白質的化學指征。據研究，在過去通過傳統方法創建和研究包含100萬個化合物的文庫需要花費4億至20億美元；而通過DEL平臺，則可以用約15萬美元的成本開發8億種化合物。因此，DEL平臺的開發大幅加速了小分子藥物的開發。

此外，人工智能（AI）與機器學習（ML）科技的進展與對大數據庫的分析，也推動了產業界在小分子藥物的靶標識別、藥物組合、病患篩選與療效預測上更進一步的提升。據公開資料，在所有使用或開發人工智能工具的藥物發現初創企業中，約有45%的企業專注于小分子藥物。

總體而言，小分子藥物開發正迎來新一波的復興，但鑒于多種疾病的生物學復雜性，需要多樣化的治療選擇，以雞尾酒的形式共同發揮作用，才能更好提高臨床療效或效益。

無論開發何種治療模式，在醫學與科技上有不斷的突破與進展才能持續造福患者。正如Kevan Shokat教授所說：“在藥物發現中，制定規則意味著只發現遵循規則的東西。但事實上，往往是機緣巧合、規則破壞者打開了整個領域。尋求意想不到的事情可能會讓我們在尋找有效藥物方面取得下一個重大突破?！惫P者期待，無論是小分子藥物或是其他新興療法，科學家們都能夠跳脫現有框架與限制，持續實現自我挑戰，開發創新療法，最終在臨床上實際造福患者。

（藥明康德內容團隊供稿）

(責任編輯：陸悅)