国产精品亚洲激情_日韩在线中文字_欧美性猛交xxxx免费看漫画_成人网在线免费观看

　　與其他領域相比，女性疾病特別是女性慢性疾病治療領域受到的關注要少得多，目前仍有大量未滿足的臨床需求。

　　以子宮內膜異位癥（EMs）為例，該病為本該生長在子宮腔內的內膜細胞，由于子宮腔通過輸卵管與卵巢、盆腔相通而可經由輸卵管進入卵巢、盆腔及子宮鄰近區域異位生長而造成的疾病。這是育齡期女性較為常見的臨床良性疾病，主要癥狀包括嚴重的月經期腹部痙攣、排尿或排便疼痛、下背部或腹部疼痛，對女性患者的情緒和整體生活質量造成嚴重損害。公開資料顯示，目前全球有多達1.76億名女性遭受EMs困擾。對于這一疾病，跨國藥企進行了針對性的藥物研發。本文對相關研發進展進行了梳理。

　　艾伯維關注GnRH拮抗劑

　　當前，EMs新藥的主要開發方向還是集中在促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑。艾伯維的惡拉戈利鈉（Elagolix）是首個用于中重度子宮內膜異位癥治療的GnRH拮抗劑，于2018年在美國獲批上市。GnRH拮抗劑通過結合和阻斷腦垂體中的GnRH受體，減少卵巢的雌激素生成，減少因雌激素刺激而造成的子宮肌瘤和子宮內膜異位癥生長；并能抑制刺激前列腺癌生長的睪丸睪酮的生成。目前，在子宮肌瘤、子宮內膜異位癥和前列腺癌治療領域，GnRH拮抗劑均有相關產品獲批上市。

　　Elagolix是艾伯維女性健康領域的主力產品之一，該公司另一款產品Oriahnn膠囊（由Elagolix、雌二醇和醋酸炔諾酮組成）也已于2020年5月獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市。公開報告顯示，2021年艾伯維全年營收561.97億美元。其中，Elagolix/Oriahnn的銷售額為1.45億美元，同比增長16.7%。

　　在GnRH拮抗劑領域，輝瑞的瑞盧戈利（Relugolix）和ObsEva公司的Linzagolix也是極具競爭力的產品。

　　Relugolix是全球首個用于治療成人晚期前列腺癌的GnRH受體拮抗劑，于2020年12月22日獲美國FDA批準上市。同月，輝瑞宣布和Myovant公司達成合作，共同繼續開發Rel ugol ix用于腫瘤和女性疾病治療領域，Myovant可能獲得高達42億美元付款，包括6.5億美元的前期付款。目前，Relugolix（40mg）聯合雌二醇（1.0mg）和乙酸炔諾酮（0.5mg）用于治療子宮內膜異位癥已經遞交上市申請。基于名為SPIRIT 1和SPIRIT 2的試驗結果，美國FDA的PDUFA目標審評日期為2022年5月6日。

　　ObsEva公司最新公布的LinzagolixⅢ期臨床試驗結果顯示，200mg QD+激素加回療法（ABT）組在共同主要終點為3個月時患者痛經和非經期盆腔疼痛改善，均相對于安慰劑組達到顯著效果。

　　橫向對比發現，上述3個藥物在高劑量組療效相當，但由于Relugolix和Linzagolix均與激素聯合治療，因此骨密度降低風險相對減少。Elagolix的高劑量僅限于6個月的使用，限制了患者的使用時間。因此，EMs患者需要新的有效且不影響全身激素水平的子宮內膜異位癥長期治療方案。

　　歐加農開發新雌激素抑制劑

　　女性健康藥物經常成為制藥公司業務整合的領域，以往不涉及女性健康藥物管線的公司如艾伯維、拜耳等，大多通過收購或合作來進行布局。在過去幾年間，有不少專注女性健康的小型生物制藥公司上市。其中，歐加農從默沙東重新單獨拆分運營和上市備受關注，其業務主要涉及女性健康、經典品牌醫院和零售業務等。

　　2021年11月，歐加農宣布以高達約9.54億美元收購Forendo制藥，這是該公司自單獨運營以來的第三項女性健康業務交易。通過本次交易，歐加農主要獲得Forendo制藥用于EMs的處于臨床Ⅱ期開發階段的化合物FOR-6219。該化合物是17β-羥類固醇脫氫酶1型（HSD17β1）抑制劑，用于抑制離體子宮內膜異位癥病灶中低效雌酮向高效雌二醇的轉化，雌二醇是導致子宮內膜異位病變擴散并導致疼痛的原因。與目前藥物治療以系統性降低雌激素的方案不同，FOR-6219具有在靶組織中局部發揮作用而不影響全身激素水平的潛在能力，或許可以作為子宮內膜異位癥的長期治療方案。

　　Ⅰa期臨床試驗結果顯示，在絕經后女性患者中，FOR-6219不同給藥組 （單次給藥從2mg到175mg；多次給藥至150 mg，每天兩次），均顯示安全性良好和耐受。藥代動力學結果與劑量成正比，并在3天內血藥濃度達到穩定狀態，16~18小時的半衰期為每日一次給藥提供可能。在Ⅰb期臨床試驗中，36名絕經前健康女性在月經增生期FOR-6219給藥14 天，結果發現這些絕經前婦女經歷了持續正常的排卵月經周期——顯示全身雌激素沒有受到影響。

　　拜耳探索非激素相關靶點

　　除了艾伯維和輝瑞以GnRH抑制劑進入女性疾病治療領域外，拜耳也積極深耕女性健康領域，目前已有上市產品地諾孕素（Dienogest），該產品是一款選擇性孕激素受體激動劑。

　　2012年10月，拜耳和Evotec結成戰略研究聯盟，研究目標是在5年內確定3種用于非性激素治療子宮內膜異位癥的小分子臨床候選藥物。目前進展最快的是P2X3受體拮抗劑——Eliapixant。P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。研究顯示，P2X3受體的過度活化與感覺神經元的超敏化有關。損傷或感染引發的氣道和肺部神經元超敏反應可引起過度、持續和頻繁的咳嗽。此外，P2X3受體還在初級感受神經元上特異性表達，其高表達和激活可以導致慢性疼痛模型動物痛覺敏化，對生理性和病理性痛覺調節產生變化。在患有子宮內膜異位癥的女性中，異位子宮內膜中P2X3受體的表達升高。P2X3受體拮抗劑的遞送減少了外周痛覺。另外，對外周疼痛的作用也轉化為子宮內膜異位癥女性的疾病相關疼痛途徑在內的內臟疼痛。

　　P2X3受體拮抗劑越來越受到關注，主要競爭對手是默沙東的吉法匹生（Gefapixant），該藥在2022年1月20日獲得日本厚生勞動省（MHLW）批準用于難治性慢性咳嗽的治療，但這一適應癥遭到美國FDA拒絕。從公布出來的公告看，拒絕原因或許與安全性有關。開發P2X3受體拮抗劑的一個主要問題是脫靶效應，特別是與阻斷P2X2/3受體異三聚體相關的味覺變化。含P2X3亞基的受體主要在外周感覺神經元上表達，P2X2受體主要在交感神經元上表達，而P2X3和P2X2受體在支配舌頭的神經纖維上表達。由于單獨阻斷P2X3受體同源三聚體可以達到抗傷害功效，并且P2X3和P2X2/3受體的非選擇性阻斷導致人類味覺感知的變化，因此開發高選擇性P2X3受體拮抗劑是其長期安全有效的關鍵。

　　除此之外，拜耳還有其他3個針對EMs的產品處于Ⅰ期臨床試驗階段，從目前公布的信息來看，都在探尋非激素相關的靶點。

(責任編輯：李碩)