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近年來，我國藥品審評審批制度持續深化，中國藥品監管部門加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH)并連任管委會成員，license-in/license-out交易模式成為新藥注冊國際化有效路徑，創新藥全球同步研發，使得中國藥品注冊逐步并入國際通用規則軌道，創新藥國際注冊也成為國內創新藥企業必將面臨的挑戰。不同國家藥品監管機構均制定了一套系統完整的藥品審評審批工作程序。熟悉了解各國藥品監管機構對新藥上市申請的審評流程，往往對醫藥企業高質量完成藥品注冊起到事半功倍的作用。本文結合創新藥中美同時申報上市申請并進行審評的項目實踐經驗，對美國藥品監管機構新藥上市申請審評流程進行總結，供同行參考。

 美國食品藥品管理局（FDA）實行注冊項目管理人員（Regulatory Project Manager，RMP）責任制。新藥上市申請初始申報資料接收后，經首席項目管理人員審核并進行任務分配。RMP進行初審以確定資料有無明顯缺失，并協調后續審評流程相關工作。具體流程如下。

 項目管理

由注冊項目管理人員接收申請人提交的上市申請。當申請被FDA接收時即啟動《處方藥付費法案》(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)審評計時。接收后第14天，RMP以信函形式與申請人確認已收到申請資料，并對申請資料進行初步審核，以確保符合監管要求，確保FDA內部跟蹤系統信息準確性，確保資料完整且管理合規，確保申請人已單獨提交擬提議通用名申請相關資料（如適用）。同時，對處方信息進行醫師標識規則（Physician Labeling Rule, PLR，即2006年1月FDA發布的《人用處方藥與生物制品標識格式與內容》終版規則）形式符合性審核；確定簽字人權限，確定跨學科團隊負責人及審評團隊成員；待審評團隊成員確定后，RMP安排立卷審查、制定審評計劃、協調中期/終期/總結會議等關鍵審評會議、確定說明書標識審核計劃等。

立卷審查

根據暫定決議安排立卷審查會議（優先審評在接收資料后第30天，常規審評在接收資料后第45天）。召開立卷審查會議有三個目的：明確審評分類（常規審評或優先審評）；確定與申請人溝通的重要審查問題；進行立卷可行性決定，并基于立卷審查做出立卷決定。

存在以下情形之一，FDA可拒絕立卷：

1.材料不完整或申請材料結構不清晰，不利于進行及時、高效和完整的審評工作；

2.未按法規要求（21 CFR part314.50）的固定格式提交資料；

3.申請人未按照21 CFR part25.40格式要求提交完整的環境評估資料，或者未按照21 CFR part25.30/21 CFR part25.31要求提供足夠信息；

4.非英文資料未提供準確完整的英文譯文；

5.未提供非臨床研究符合21 CFR part58要求的聲明，或非臨床研究不適用于21 CFR part58的解釋說明；

6.未提供臨床研究符合21 CFR part56要求的聲明，或臨床研究不適用于21 CFR part56的解釋說明；

7.申請人之前已遞交并已獲批相同產品的NDA申請，或者申請人為已批準產品的經銷商或分包裝企業；

8.應按照屬于505（j）路徑申報的仿制藥上市申請（ANDA），卻按照屬于505（b）(2)路徑的非新分子實體藥物提交上市申請；

9.當一個申請中同時申報多個適應癥時，一個或多個適應癥對應的資料提供不充分；

10.如FDA與申請人前期溝通已確定僅提交單個良好控制臨床試驗不足以支持申請，但申報資料中僅提交單個研究的情形。 

FDA可與申請人在遞交前會議上討論擬申報適應癥申請的遞交計劃，并可對于接收初始申報資料后不超過30日內對審評不產生實質性影響的補充資料提交達成一致意見。若按照遞交前會議達成一致意見的要求在初始申報資料接收后30日內提交對審評不產生實質性影響的補充資料，FDA也可做出拒絕立卷審查決定。

在申報資料接收后第60日，需完成三項任務：確定立卷可行性并歸檔；制定審評計劃；與申請人溝通立卷審查決定（如適用）。 

技術審評

60日立卷審查通過后，進行為期6個月（適用于優先審評程序）或10個月（適用于常規審評程序）的技術審評，并進行繳費。 

>>  對于按照505（b）（2）路徑申報的非新分子實體藥物上市申請，收到原始申報資料后第5個月（常規審評程序）或第3個月（優先審評程序）召開內部中期會議；PDUFA目標獲批日前5-8周（常規審評程序）或2-4周（優先審評程序）召開FDA內部總結會議；根據申請復雜程度，FDA審評團隊可根據需要決定是否召開額外會議。 

>>  對于按照505（b）（1）路徑申報的新分子實體新藥申請(NDA)、按照351（a）路徑申報的生物制品許可申請（BLA），以及按照351（k）申報的生物類似藥申請，除以上關鍵節點外，還包括：于內部中期會議結束后的14日內與申請人召開中期溝通會議；于召開咨詢委員會議前12日召開終期會議；如無需召開咨詢委員會議，則于第6個月（優先審評程序）或第9個月（常規審評程序），召開終期會議。

>>  對于按照505（b）(1)路徑申報的新分子實體新藥申請(NDA)、按照351（a）路徑申報的生物制品許可申請（BLA），以及按照351（k）申報的生物類似藥申請，內部中期會議主要內容為：1.確定向申請人傳達的主要問題/缺陷，以及需要申請人補充的額外信息；2.預計或擬定的終期會議時間，以及其他審評周期內的關鍵時間節點；3.咨詢委員會更新（如適用）；4.上市后要求/上市后承諾（Post Marketing Requirement, PMR/Post Marketing Commitments, PMC），以及風險評估和緩解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS）相關事宜；5.與審評活動相關的日常安排；6.確定與申請人溝通時FDA負責傳達缺陷/信息的人員，以及傳達的缺陷/信息的具體內容；7.確定參加中期溝通會議的人員。

面向申請人的中期溝通會議以電話會議形式召開，由跨學科團隊負責人（Cross Disciplinary Team Leader, CDTL）主持，RPM協調并做會議記錄。FDA會就以下事項與申請人進行溝通：

1.重大審評問題；

2.要求申請人進一步補充的信息；

3.主要安全性問題；

4.風險管理，即審評團隊對風險管理/REMS的初步想法；

5.咨詢委員會，如預期召開咨詢委員會，關于咨詢委員會的擬定日期和相關計劃安排（召開咨詢委員會的情形包括：新穎化藥或生物制品，NDA/BLA提出重大安全問題，NDA/BLA在解釋中提出實質性問題，產品具有廣泛公共衛生影響，審評存在根本性分歧，新療效終點）；

6.存在濫用潛力的藥物，更新《管控藥物法案》下建議的審評時間進度和相關計劃安排。

會議紀要在中期溝通會議結束后由RPM在30日內發送給申請人。

對于按照505（b）(1)路徑申報的新分子實體新藥申請(NDA)、按照351（a）路徑申報的生物制品許可申請(BLA)，以及按照351（k）申報的生物類似藥申請，在終期會議召開前不晚于10日（對于加快審查，不晚于2日）向申請人發送終期會議資料包。會議紀要于終期溝通會議結束后由RPM在30日內發送給申請人。

 總結會議

RPM協調安排總結會議，審評人員對獲批可行性進行討論，并陳述尚未解決的關鍵問題。總結會議議程包括：討論關于風險管控、主要說明書標識問題、上市后承諾以及中心層面的需求。會議討論解決尚存問題的計劃，并需就監管行動做出初步決定。根據項目需要，向申請人發送REMS通知函，并與申請人就REMS進行討論；向申請人發送說明書標識/PMC/PMR（按照計劃時間節點，具體日期會第74日信函中指定）進行信息核對確認。當FDA核定的完整說明書標識草案發送給申請人后，由RPM協調與申請人之間的溝通。

 審查決定

待上述相關流程完成后，最后由FDA做出審查決定。審查決定存在以下三種情況：

1.FDA審查決定批準上市申請。由RPM起草批準信函，將其分發給審評團隊進行信息編輯；在簽署和發送獲批信函前，所有審評工作必須完成，且相關文件需經電子簽署。

2.FDA審查決定不批準上市申請。由RPM起草一份完整的答復函（Complete Response Letter），內容包括審評團隊發現的缺陷問題，以及建議的糾正措施。答復函中應包括REMS，或REMS相關缺陷，可不包含說明書標識。

3.審查決定暫時批準上市申請。由RMP起草暫時批準函，將其分發給審查小組進行信息編輯。暫時批準的原因有以下三點：因專利或市場獨占期問題；因孤兒藥排他性保護問題；因30個月停滯/專利侵權糾紛問題。暫時批準藥品并不意味著FDA已正式批準藥品上市申請，只有在FDA發布正式批準信函時，藥品才可上市銷售。為獲得最終批準，在專利/市場獨占期保護到期前, 或者申請人認為該藥品上市申請可做出正式獲批日期前的2-6個月向FDA遞交補充申請。

上述三種情況的審查決定文書簽署后，RPM通過傳真或電子郵件向申請人發送，并與申請人進行確認。正式書面文書也會郵寄給申請人。審查決定文書簽署后，停止審評計時。

 FDA資料要求

對于按照505（b）(1)路徑進行申報的上市申請，應提交安全有效性研究的全部完整報告，或者申請人提交其擁有或者有權利引用部分信息來支持獲批。

對于按照505（b）(2)路徑進行申報的上市申請，需提交安全有效性研究的全部完整報告。其中，支持獲批所需的部分信息不是由申請人進行的研究，或者申請人未獲得部分信息的參考使用權。這部分信息通常來源于對已上市藥品安全有效性的調研或者參考文獻資料。申報形式為eCTD格式。M2-M5的資料要求均執行ICH指導原則統一要求。M1為區域性行政信息，主要包括：表356H（新藥申請表）、表3397（費用表）、表3674（合規性證明）、現場審查用復印件、禁令聲明書、財務證明和信息披露、專利和市場獨占期信息、參考信息、兒科研究監管信息、說明書標識等。

 上市申請遞交前溝通

FDA鼓勵申請人于新藥上市申請遞交前至少2個月向FDA提交溝通交流申請。上市申請前的溝通交流可讓審評人員熟悉即將申報的上市申請的格式和內容，便于后續審評。申請前溝通主要與FDA溝通影響上市申請審評的重大問題。溝通交流申請資料包主要包括以下內容：申請編號；產品名稱；化學名稱、既定名稱和/或結構；擬定注冊路徑；擬定適應癥或產品研發背景；劑型、給藥途徑和給藥方案；兒科研究計劃、人因工程計劃和組合產品信息（如適用）；參會者名單；背景介紹；擬定會議議程；討論問題清單；支持討論的數據等。

（作者單位：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）

(責任編輯：陸悅)